Size Is Not All That Matters : In vitro drug delivery of children´s inhaled asthma therapies via spacers

Abstract

Astma on lasten yleisin krooninen sairaus, ja sillä on merkittävä vaikutus lasten sairastavuuteen. Akuutti uloshengitysvaikeus, sekä astmaan liittyvä että infektion laukaisema, on syynä noin kymmenesosaan lasten päivystyskäynneistä. Hengitettäviä lääkkeitä annosteltaessa annosaerosoleilla tulisi käyttää tilanjatketta. Tässä väitöskirjassa tilanjatke kattaa kaikki tilaa lisäävät apulaitteet, joita käytetään annosaerosolien kanssa. Yleisimmin käytössä ovat uusiokäyttöiset venttiililliset tilanjatkeet, mutta markkinoille on tullut lisääntyvästi myös kertakäyttöisiä tilanjatkeita.

Tavoitteena oli selvittää alle kouluikäisten lasten hengitystapojen vaikutusta venttiilillisten uusiokäyttöisten tilanjatkeiden sekä kertakäyttöisten tilanjatkeiden toimivuuteen ilman maskia in vitro -tutkimusasetelmalla. Tutkimuksessa tarkasteltiin tilanjatkeiden tuottamaa kliinisesti merkityksellistä kokonaisannosta sekä erityisesti hienojakoisten partikkelien osuutta.

Tilanjatkeiden tuottamia lääkeannoksia arvioitiin Next Generation Impactor - kaskadi-impaktorilla. Impaktoriin yhdistettiin hengityssimulaattori, jolla mallinnettiin kaksi lepohengitystapaa (4- ja 6-vuotiaan mallit), obstruktiivinen hengitys sekä pitkä, rauhallinen sisäänhengitys. Seuraavat lääkeaine-, tilanjatke- ja hengitystapayhdistelmät tutkittiin: Salbutamoli: 4- ja 6-vuotiaan lepohengitys sekä obstruktiivinen hengitys uusiokäyttöisillä tilanjatkeilla (AeroChamber Plus Flow-Vu, Babyhaler, EasyChamber ja OptiChamber Diamond) sekä kertakäyttöisillä tilanjatkeilla (DispozABLE ja LiteAire). Flutikasonipropionaatti: 4- ja 6-vuotiaan lepohengitys sekä pitkä, rauhallinen sisäänhengitys tilanjatkeilla (AeroChamber Plus Flow-Vu, Babyhaler, EasyChamber ja OptiChamber Diamond). Flutikasonipropionaatti/salmeteroli ja siklesonidi: 4-vuotiaan lepohengitys tilanjatkeilla (AeroChamber Plus Flow-Vu, EasyChamber ja OptiChamber Diamond). Salbutamolin ja flutikasonin hienojakoisten partikkelien annos kasvoi hengitystilavuuden kasvaessa kaikilla tutkituilla laitteilla. Suhteellinen nieluannos sitä vastoin kasvoi hengitystilavuuden pienentyessä. Obstruktiivisella hengitystavalla aerodynaamiselta halkaisijaltaan 1–5 µm:n kokoisten partikkelien annos (FPD1–5 µm) oli pienin.

Tutkituista laitteista EasyChamberilla FPD1–5 µm oli johdonmukaisesti suurin, kun taas Babyhaler ja DispozABLE toimivat heikoimmin. Uusiokäyttöiset tilanjatkeet toimivat parhaiten lepohengityksellä, lukuun ottamatta Babyhaleria, joka toimi parhaiten pitkässä, rauhallisessa sisäänhengityksessä.

EasyChamberilla saavutettiin suurimmat FPD1–5 µm annokset flutikasoni/salmeteroli-yhdistelmävalmistetta. OptiChamberilla havaittiin puolestaan pienimmät suhteelliset nieluannokset osalla kortikosteroidivalmisteista. Kortikosteroidien välillä havaittiin myös eroja: siklesonidilla saavutettiin suuremmat annokset suhteeessa pakkausselosteessa ilmoitettuun annokseen sekä pienimmät suhteelliset nieluannokset verrattuna muihin tutkittuihin inhaloitaviin kortikosteroideihin.

Perinteiset uusiokäyttöiset venttiililliset tilanjatkeet suoriutuivat useimmiten paremmin kuin kertakäyttöiset tilanjatkeet. Alle kouluikäisten hengitystavat vaikuttivat merkittävästi laitteilla annosteltuun salbutamolin ja flutikasonin lääkemäärään, erityisesti hengitystilavuus. Tutkittujen inhaloitavien kortikosteroidien välillä oli huomattavia eroja nieluosuudessa ja hienojakoisten partikkelien annostelussa, mikä korostaa eri lääkeaine-tilanjatkeyhdistelmien tutkimisen tärkeyttä kliinisesti merkityksellisillä hengitystavoilla.

Asthma is the most common chronic illness in children and a major cause of paediatric morbidity. Acute wheezing, whether viral or asthma-related, accounts for approximately one-tenth of paediatric emergency department visits. When inhaled therapies are delivered using pressurized metered-dose inhalers (pMDIs), they should be administered with spacer devices. In this context, spacer devices include both valved holding chambers (VHCs) and non-valved spacers. Although reusable plastic VHCs are traditionally used, disposable cardboard spacers are increasingly being adopted. Despite the widespread clinical use of spacers, comparative in vitro and in vivo data on their performance in children remain limited.

The objective of this study was to evaluate the in vitro performance of commercially available VHCs without facemasks and disposable spacers under breathing conditions among preschool-aged children, focusing on the clinically relevant total delivered dose and, in particular, the delivered fine particle dose.

Drug delivery and throat deposition were assessed using a Next Generation Impactor and a paediatric throat model coupled to a breathing simulator generating breathing patterns among preschool-aged children, including calm tidal breathing (4-and 6-year-olds), obstructive breathing, and a single deep inhalation. The following breathing patterns and molecule and spacer combinations were studied. Salbutamol: calm tidal breathing of a 4-year-old and a 6-year-old and obstructive breathing with VHCs AeroChamber Plus Flow-Vu, Babyhaler, EasyChamber, and OptiChamber Diamond and disposable spacers DispozABLE and LiteAire. Fluticasone propionate: calm tidal breathing of a 4-year-old and a 6-year-old and a single deep inhalation with AeroChamber Plus Flow-Vu, Babyhaler, EasyChamber, and OptiChamber Diamond. Fluticasone propionate/salmeterol and ciclesonide: calm tidal breathing of a 4-year-old with AeroChamber Plus Flow-Vu, EasyChamber, and OptiChamber Diamond.

For salbutamol and fluticasone, fine particle delivery increased with tidal volume across all devices, whereas relative throat deposition increased as tidal volume decreased. Obstructive breathing produced the lowest delivered dose in fine particles with an aerodynamic diameter of 1–5 µm (FPD1–5 µm). Among the devices tested, EasyChamber consistently yielded the highest FPD1–5 µm, whereas Babyhaler and the disposable spacer DispozABLE showed the poorest performance. Except for Babyhaler, VHCs generally performed better under tidal breathing than during a single deep inhalation. For fluticasone/salmeterol and ciclesonide, EasyChamber provided the highest FPD1–5 µm, while OptiChamber Diamond resulted in the lowest relative throat deposition for selected corticosteroids. Corticosteroids differed in delivery characteristics: relative to the label claim, ciclesonide showed the highest delivered dose and the lowest throat deposition compared with the other corticosteroid molecules studied.

Traditional VHCs generally outperformed disposable spacers. Device performance was strongly influenced by breathing patterns of preschool-aged children, particularly tidal volume with salbutamol and fluticasone propionate. Inhaled corticosteroids exhibited molecule-specific differences in fine particle delivery and throat deposition, underscoring the importance of evaluating spacer–drug combinations under realistic paediatric breathing conditions.