Etiology, Risk Factors and Clinical Course of Acute Pancreatitis

Abstract

Akuutti haimatulehdus on yksi yleisimmistä sairaalahoitoa vaativista vatsaelinsairauksista ja merkittävä terveydenhuollon kuormittaja. Suomessa akuuttiin haimatulehdukseen sairastuu arviolta noin 4000 potilasta vuosittain. Akuutin haimatulehduksen keskeisimmät taustasyyt eli etiologiat länsimaissa ovat sappikivet ja alkoholi. Suomessa alkoholin on perinteisesti katsottu olevan poikkeuksellisen merkittävä taudin aiheuttaja, ollen taustasyynä valtaosassa tapauksista. Sittemmin suomalaisten alkoholitottumuksissa on tapahtunut muutoksia, ja lääketieteellisen diagnostiikan kehittyminen on merkittävästi parantanut mahdollisuuksia haimatulehduksen taustasyyn luotettavaan selvittämiseen. Alkoholinkäytön jatkamisen tiedetään lisäävän uusiutumisriskiä alkoholihaimatulehduksen jälkeen, ja toisaalta tiedetään että alkoholista pidättäytyminen suojaa tehokkaasti taudin uusimilta. Emme kuitenkaan tiedä muiden etiologioiden, esimerkiksi sappikivien aiheuttaman haimatulehduksen osalta, pitäisikö näitä potilaita kannustaa alkoholinkäytöstä pidättäytymiseen sairastetun haimatulehduksen jälkeen. Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että vain pieni osa alkoholin suurkuluttajista sairastuu haimatulehdukseen, mikä viittaa yksilöllisten alttiustekijöiden, kuten geneettisten tekijöiden merkitykseen.

Akuutti haimatulehdus on useimmiten itsestään rajoittuva sairaus, mutta osalle potilaista kehittyy vaikea tautimuoto, johon liittyy vakavia komplikaatioita, sekä huomattavaa kuolleisuutta ja hoitokustannuksia, yhden tehohoitovuorokauden maksaessa tuhansia euroja. Haimatulehduksen vaikeusasteen varhainen tunnistaminen olisi keskeistä hoidon intensiteetin sekä hoitopaikan valinnan kannalta, mutta nykyiset kliiniset ja laboratoriopohjaiset menetelmät ovat osoittautuneet riittämättömiksi luotettavan varhaisen riskiluokituksen tekemisessä. Tämän vuoksi uusia taudin vaikeusastetta ennustavia arviointimenetelmiä tarvitaan.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää akuutin haimatulehduksen taustalla olevia riskitekijöitä, arvioida uusia keinoja taudin vaikeusasteen määrittämiseksi, sekä tarkastella haimatulehduksen ilmaantuvuutta ja etiologista jakaumaa suomalaisväestössä. Väitöskirja koostuu neljästä osatyöstä.

Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin uuden biomarkkerin, plasman suPARin (soluble urokinase plasminogen activator receptor), käyttökelpoisuutta akuutin alkoholiperäisen haimatulehduksen vaikeusasteen arvioinnissa. Tutkimuksessa havaittiin, että P-suPAR-pitoisuudet olivat selvästi koholla akuutin sairausvaiheen aikana ja korreloivat taudin vaikeusasteen kanssa. P-suPAR ennusti itsenäisenä työkaluna vaikeampiasteisen taudimuodon kehittymistä paremmin kuin nykyisin laajasti kliinisessä käytössä oleva C-reaktiivinen proteiini (CRP).

Toisessa osatyössä selvitettiin SPINK1-mutaation merkitystä akuutin alkoholiperäisen haimatulehduksen riskissä. SPINK1-mutaation esiintyvyys oli selvästi suurempi alkoholiperäistä haimatulehdusta sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin verrokkeihin ja huomattavan matala alkoholisteilla, jotka eivät olleet sairastaneet haimatulehdusta. Runsaasti alkoholia käyttävillä henkilöillä SPINK1-mutaation todettiin olevan itsenäinen riskitekijä akuutin alkoholiperäisen haimatulehduksen kehittymiselle. Tulokset tukevat käsitystä yksilöllisestä alttiudesta ja voivat tulevaisuudessa auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suurentunut riski sairastua haimatulehdukseen tai saada toistuvia haimatulehduksia.

Kolmannessa osatyössä arvioitiin akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuutta ja etiologista jakaumaa Pirkanmaan sairaanhoitopiirissä. Tutkimuksessa havaittiin, että akuutin haimatulehduksen ilmaantuvuus oli selvästi historiallisesti raportoituja lukuja matalampi. Sappikivet olivat yleisin ensimmäisen haimatulehdusjakson aiheuttaja, ja kaikissa haimatulehdusjaksoissa tarkasteltuna sappikivi- ja alkoholietiologiat olivat yhtä yleisiä. Alkoholi ei näin ollen enää näyttäydy hallitsevana haimatulehduksen etiologiana, todennäköisesti johtuen muuttuneista alkoholitottumuksista sekä ennen kaikkea diagnostisten menetelmien tarkentumisesta.

Neljännessä osatyössä tutkittiin, altistaako sappikivien aiheuttama akuutti haimatulehdus myöhemmälle alkoholiperäiselle haimatulehdukselle. Tulokset osoittivat, että aiempi sappiperäinen haimatulehdus ei lisännyt riskiä sairastua alkoholiperäiseen haimatulehdukseen pitkäaikaisseurannassa. Näiden havaintojen perusteella ei ole näyttöä täydellisen alkoholista pidättäytymisen pakollisuudesta sappikiviperäisen haimatulehduksen jälkeen. Alkoholin kohtuukäyttö on edelleen suositeltavaa alkoholin systeemisten haittavaikutusten ja liitännäissairauksien pahenemisriskin vuoksi.

Yhteenvetona todetaan, että tämä väitöskirja tuottaa uutta tietoa akuutin haimatulehduksen vaikeusasteen ennustamisesta, yksilöllisestä sairastumisalttiudesta sekä taudin epidemiologiasta Suomessa.

Acute pancreatitis (AP) is one of the most common abdominal diseases requiring hospitalization and represents a substantial burden on healthcare systems. In Finland, approximately 4000 patients are hospitalized annually due to AP. The most important etiologic factors of AP in Western countries are gallstones and alcohol. In Finland, alcohol has traditionally been considered an exceptionally prominent cause of the disease, accounting for the majority of cases. However, alcohol consumption patterns in the Finnish population have changed over time, and advances in medical diagnostics have markedly improved the ability to reliably determine the underlying etiology of AP.

Continued alcohol consumption is known to increase the risk of recurrence after alcohol-related pancreatitis, whereas abstinence has been shown to effectively protect against recurrent disease. In contrast, it remains unclear whether patients with other etiologies, such as biliary pancreatitis, should be advised to abstain from alcohol following an episode of AP. Previous studies have demonstrated that only a small proportion of heavy alcohol users develop AP, suggesting the importance of individual susceptibility factors, including genetic predisposition.

AP is most often a self-limiting disease; however, a subset of patients develops a severe disease course associated with serious complications, significant mortality, and high treatment costs. Early identification of disease severity is crucial for determining the appropriate intensity and setting of care. Nevertheless, currently available clinical and laboratory-based methods have proven insufficient for reliable early risk stratification, highlighting the need for novel prognostic assessment tools.

The aim of this doctoral thesis was to investigate risk factors underlying AP, to evaluate novel approaches for assessing disease severity, and to examine the incidence and etiologic distribution of AP in the Finnish population. The dissertation consists of four original studies.

In the first study, the clinical utility of a novel biomarker, plasma soluble urokinase plasminogen activator receptor (P-suPAR), was evaluated in patients with acute alcohol-induced pancreatitis (AAP). P-suPAR concentrations were markedly elevated during the acute phase and correlated with disease severity. Importantly, P-suPAR independently predicted the development of more severe disease and demonstrated superior prognostic performance compared with the widely used inflammatory marker C-reactive protein (CRP).

The second study investigated the role of the serine protease inhibitor kazal type-1 (SPINK1) mutation in the risk of AAP. The prevalence of the SPINK1 mutation was significantly higher among patients with alcohol-related pancreatitis compared with healthy controls and was remarkably low among heavy alcohol users without pancreatitis. Among individuals with excessive alcohol consumption, the SPINK1 mutation emerged as an independent risk factor for the development of AAP. These findings support the concept of individual susceptibility and may help identify patients at increased risk of pancreatitis or recurrent disease.

In the third study, the incidence and etiologic distribution of AP were assessed in the Pirkanmaa Hospital District. The incidence of AP was significantly lower than previously reported in historical studies. Gallstones were the most common cause of first-episode AP, and when all episodes were considered, biliary and alcohol-related etiologies were equally prevalent. Alcohol therefore no longer appears to be the dominant etiology of AP in the study region, likely reflecting changes in alcohol consumption patterns and, in particular, improved diagnostic accuracy.

In the fourth study, the risk of developing AAP following an episode of biliary acute pancreatitis (BAP) was evaluated. The results demonstrated that a prior episode of BAP did not increase the risk of subsequent alcohol-related pancreatitis during long-term follow-up. Based on these findings, there is no evidence to support mandatory complete abstinence from alcohol following biliary pancreatitis. Nevertheless, moderation in alcohol consumption remains advisable due to the systemic effects of alcohol and its potential to exacerbate comorbid conditions.

In conclusion, this doctoral thesis provides novel insights into the early prognostic assessment of AP, individual susceptibility to alcohol-related disease, and the contemporary epidemiology of AP in Finland.