Pregnancy as a Window to Woman's Cardiovascular Health : Role of hypertensive disorders of pregnancy and their clinical and genetic determinants

Abstract

Sydän- ja verisuonisairaudet, erityisesti iskeemiset sydänsairaudet ja aivoinfarktit, ovat merkittävä sairastavuutta ja vammautumista aiheuttava tautiryhmä. Ne ovat myös naisten johtava kuolinsyy (Bushnell et al., 2014; Naghavi et al., 2024). Näiden vakavien, usein jopa kuolemaan johtavien sairauksien ikävakioitu ilmaantuvuus on ollut laskusuuntainen kehittyneissä maissa (Stark et al., 2025), mutta vastaavaa laskusuuntaista trendiä ei ole nähty naisilla kaikissa nuoremmissa ikäryhmissä (Arora et al., 2019; Carandang et al., 2006; Wieberdink et al., 2012; Wilmot et al., 2015). Naisten kardiovaskulaarisairaudet ovat usein huonosti tunnistettuja ja alihoidettuja (Garcia et al., 2016). Perinteisten sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden lisäksi naiset kohtaavat sukupuolisidonnaisia riskitekijöitä, jotka ovat usein heikosti tunnistettuja, eikä niitä huomioida riittävästi sydän- ja verisuonisairauksien riskinarviossa. Yksi merkittävä naissukupuoleen kohdistuva riskitekijä on hypertensiiviset raskaushäiriöt. (Garcia et al., 2016)

Hypertensiiviset raskaushäiriöt koskettavat noin 10 prosenttia raskaana olevista naisista maailmanlaajuisesti (Duley, 2009). Näitä raskaushäiriöitä yhdistää kohonnut verenpaine raskausaikana. Pre-eklampsia, aiemmin tunnettu nimellä raskausmyrkytys tai toksemia, on yksi hypertensiivinen raskaushäiriö, jossa kohonneeseen verenpaineeseen liittyy valkuaisvirtsaisuus tai muita elintoiminnan häiriöitä aiheuttaen pre-eklampsialle tyypillisiä oireita. Näitä oireita ovat muuan muassa vaikeat päänsäryt, näköhäiriöt, ylävatsakivut ja vilkastuneet jänneheijasteet. (Tranquilli et al., 2014). Pre-eklampsiaa esiintyy noin 3-5 prosentissa raskauksista kehittyneissä maissa (Abalos et al., 2013). Hypertensiivisten raskaushäiriöiden, erityisesti pre-eklampsian, yhteys myöhempään, lisääntyneeseen kardiovaskulaarisairauksien riskiin, on osoitettu useissa aiemmissa tutkimuksissa (Bellamy et al., 2007; M. C. Brown et al., 2013; Inversetti et al., 2024; Wu et al., 2017). Tämän yhteyden tausta tunnettaan kuitenkin puutteellisesti. Pre-eklampsian tiedetään ilmenevän verisuonten pintakerroksen, endoteelin, toimintahäiriönä sekä systeemisenä tulehdusreaktiona (Steegers et al., 2010), joiden on ajateltu liittyvän pysyviin muutoksiin verisuonten, erityisesti endoteelin, toiminnassa altistaen näin myöhemmälle kardiovaskulaarisairastavuudelle. Hypertensiivisillä raskaushäiriöillä ja kardiovaskulaarisairauksilla on myös samankaltaisia riskitekijöitä, mikä on johtanut ajatukseen siitä, että naisen piilevä alttius sydän- ja verisuonisairauksille ilmenisi ensimmäistä kertaa raskausaikana hypertensiivisenä raskaushäiriönä. Myös yhteisiä geneettisiä altistavia tekijöitä on esitetty yhteyden syyksi. Aiemmat tutkimukset eivät vastaa kysymyksiin siitä, mikä on tämän todetun yhteyden perimmäinen syy, ja mikä on geneettisten tekijöiden rooli yhteyden taustalla? Onko jokin hypertensiivisen raskaushäiriön ilmiasu voimakkaammin yhteydessä myöhempään sydän- ja verisuonisairastavuuteen kuin toiset?

Tässä väitöskirjassa tavoitteena oli selvittää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä nuorilla, hypertensiivisen raskaushäiriön kokeneilla naisilla suomalaisissa kohorttiaineistoissa. Pyrimme selvittämään geneettisten tekijöiden roolia tämän yhteyden, ja toisaalta myös pre-eklampsian, taustalla. Lisäksi pyrimme tunnistamaan hypertensiivisten raskaushäiriöiden ilmiasuja, jotka voimakkaimmin altistavat naisia myöhemmälle sydän- ja verisuonisairastavuudelle.

Ensimmäisessä osatyössä, rekisteripohjaisessa kohorttitutkimuksessa, tutkittiin 290 231 naista. Nämä naiset jaettiin pre-eklampsia-, muu hypertensiivinen raskaushäiriö- ja kontrolliryhmiin. Tutkimme merkittävän sydän- ja verisuonitapahtuman (MACE) riskiä näissä ryhmissä alle 54-vuotiailla naisilla. Toisessa osatyössä tutkimme FINNPEC kohorttiaineistossa 1514 pre-eklampsian sairastanutta naista ja 983 kontrollia. Tapaus-verrokkiasetelmassa tutkimme pre-eklampsian riskiä suhteessa geneettiseen alttiuteen kohonneelle verenpaineelle, jota arvioitiin polygeenisen riskiluvun (BP-PRS) avulla. Lisäksi tutkimme raskaudenaikaisia verenpainearvoja naisilla, joilla oli korkea (HBP-PRS; >95 persentiilin) tai matala (LBP-PRS; ≤5 persentiilin) BP-PRS ja vertasimme heitä vastaavasti niihin, joiden BP-PRS oli matalampi tai korkeampi. Arvioimme verenpainearvoja myös pre-eklampsia- sekä kahdessa kontrolliryhmässä. Kolmannessa osatyössä hyödynsimme FinnGen aineistoa sisältäen 213 942 tutkittavaa naista. Tutkimme, miten polygeenisten riskilukujen avulla mitattu geneettinen riski pre-eklampsialle, kohonneelle verenpaineelle, sepelvaltimotaudille ja aivoinfarktille, vaikuttaa sairastetun hypertensiivisen raskaushäiriön rinnalla myöhempään sydän- ja verisuonisairauden riskiin.

Naisilla, joilla oli taustalla pre-eklampsia, oli kohonnut riski MACE:lle ennen 54 vuoden ikää (riskisuhde (RR) 1.34, 95% luottamusväli (CI) 1.23 – 1.46). Vastaava löydös havaittiin naisilla, joilla oli taustalla muu hypertensiivinen raskaushäiriö (RR 1.41, CI 1.33 – 1.49). Näillä naisilla myös MACE-vapaa selviytyminen oli alhaisempi, erityisesti pre-eklampsian jälkeen aivoinfarktin osalta (osatyö I). Naisilla, joilla oli HBP-PRS, oli kohonnut pre-eklampsian riski (RR 1.7, CI 1.1 – 2.5), myös riski vaikeammille pre-eklampsian muodoille oli kohonnut. Tätä yhteyttä näytti osin selittävän korkeampi alkuraskauden verenpaine. Vastaavasti naisilla, joilla oli LBP-PRS, nähtiin matalampi pre-eklampsian riski kuin naisilla, joiden BP-PRS oli korkeampi (RR 0.51, CI 0.35 – 0.73). HBP-PRS oli yhteydessä korkeampiin raskaudenaikaisiin verenpainearvoihin koko kohortissa, sekä tarkasteltuna erikseen pre-eklampsia – ja kontrolliryhmissä (osatyö II). Naisilla, joilla oli pre-eklampsia tai mikä tahansa hypertensiivinen raskaushäiriö ja korkea PRS pre-eklampsialle, kohonneelle verepaineelle, sepelvaltimotaudille tai aivoverenkiertohäiriölle, oli kohonnut riski sydän- ja verisuonisairaudelle verrattuna naisiin, joilla oli normotensiivinen raskaus ja keskimääräinen PRS (vaarasuhde (HR) 1.87, 2.31, 1.94 ja 2.07 samassa järjestyksessä). Naiset, joilla oli pre-eklampsia tai mikä tahansa hypertensiivinen raskaushäiriö sairastuivat sydän- ja verisuonisairauksiin nuoremmalla iällä, ja korkea PRS näytti korostavan tätä eroa. Kokonaisuutena katsoen pre-eklampsia tai mikä tahansa hypertensiivinen raskaushäiriö näytti lisäävän sydän- ja verisuonisairauksien riskiä voimakkaammin kuin korkea geneettinen riski PRS:llä mitattuna (osatyö III).

Yhteenvetona todetaan, että naisilla, joilla on taustalla pre-eklampsia tai muu hypertensiivinen raskaushäiriö, on kohonnut riski sydän- ja verisuonisairauksille, ja sen vaikeammille ilmenemismuodoille, jo hedelmällisessä iässä. Riski näyttää korostuvan erityisesti aivoverenkiertohäiriön osalta pre-eklampsiaraskauden jälkeen. Naiset, joilla on taustalla hypertensiivinen raskaushäiriö, näyttävät myös sairastuvan sydän- ja verisuonisairauksiin muita synnyttäneitä naisia nuorempina. Kohonnut sydän- ja verisuonisairauden riski näyttää säilyvän monta vuosikymmentä synnytyksen jälkeen. Nykyisillä PRS-menetelmillä mitattuna geneettisten tekijöiden merkitys sydän- ja verisuonisairauksien riskinarviossa hypertensiivisen raskauden jälkeen vaikuttaa olevan vähäinen. Kliininen riskinarvio on ensisijaisen tärkeää, ja sen tulisi ehdottomasti sisältää naisen raskaushistoria. BP-PRS saattaa olla hyödyksi pre-eklampsian ja sen vaikeampien muotojen riskinarviossa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan.

Cardiovascular diseases (CVDs), especially ischemic heart disease (IHD) and stroke, are major causes of morbidity and disability, and the leading cause of death in women (Bushnell et al., 2014; Naghavi et al., 2024). Age-standardized incidence of these severe, in many cases fatal, events has decreased in high-income countries as a result of improving knowledge and treatment of risk factors, as well as advancing strategies for treatment (Stark et al., 2025). Conversely, this promising trend has not been observed in women in younger age groups (Arora et al., 2019; Carandang et al., 2006; Wieberdink et al., 2012; Wilmot et al., 2015); women’s CVDs are often under-recognized and undertreated (Garcia et al., 2016). In addition to traditional, well-known CVD risk factors, women encounter other, sex-specific risk factors, that are less often adequately observed and considered in the risk evaluation. These risk factors include a history of hypertensive disorders of pregnancy (HDPs) as one of the major risk-enhancing factors. (Garcia et al., 2016)

HDPs affect approximately 10% of pregnant women globally (Duley, 2009), and these disorders are characterized by elevated blood pressure (BP) during pregnancy. Pre-eclampsia (PE) is an HDP, in which elevated BP is accompanied by proteinuria or other organ dysfunction manifesting as persistent headache, visual disturbances, abdominal pain or hyperreflexia (Tranquilli et al., 2014). PE presents in about 3-5% of pregnancies in developed countries (Abalos et al., 2013). The association of HDP, especially PE, and an elevated risk of CVD in later life, is supported by robust evidence (Bellamy et al., 2007; M. C. Brown et al., 2013; Inversetti et al., 2024; Wu et al., 2017). However, the causality of this association remains unsolved. PE is known to manifest as endothelial dysfunction and systemic inflammation (Steegers et al., 2010), which is hypothesized as leading to permanent vascular alterations and thus, an elevated risk of CVD. HDP and CVD have common risk factors, for example dyslipidemia (Romundstad et al., 2010), insulin-resistance and obesity (O’Brien et al., 2003), which has led to an idea of latent susceptibility to CVD manifesting as HDP for the first time in woman’s life. Common genetic contributions have also been hypothesized. The research gap remains, what is the mechanism behind this known association, and what is the role of genetic determinants to this relationship? Are there certain HDP phenotypes that present with the most pronounced risk of CVD in later life?

In this thesis, we aimed to investigate the risk of CVD after HDP in young, reproductive-aged women in a large cohort of Finnish women. We aimed to study the role of genetic contributions in the association of HDP and CVD, and on the other hand, in the onset of PE. Moreover, we aimed to distinguish HDP phenotypes that are related to the most pronounced elevation of CVD risk in later life.

Study I was a register-based cohort study, including 290 231 women. We examined groups of PE, other HDP and control women and evaluated the risk of major adverse cardiovascular event (MACE) until 54 years age. In Study II, we investigated the Finnish Genetics of Pre-Eclampsia Consortium (FINNPEC) cohort of 1514 PE and 983 control women and evaluated the risk of PE in respect of polygenic risk score (PRS) for elevated systolic BP (BP-PRS) in a case-control setting. Furthermore, we examined antenatal BP values in cohorts of women with high (HBP-PRS; >95th percentile) and low (LBP-PRS, ≤5th percentile) BP-PRSs compared to women with lower and higher BP-PRS, respectively. BP values were also evaluated in the PE group and two control groups. Study III was performed in FinnGen cohort of 213 942 women. We examined the role of PRSs for PE, systolic BP (SBP), coronary artery disease (CAD) and stroke in the risk of CVD in women with a history of PE, any HDP and normotensive pregnancies.

Women with a history of PE or other HDP had an elevated risk of MACE until 54 years of age (risk ratio (RR) 1.34, 95% confidence interval (CI) 1.23 to 1.46 and 1.41, CI 1.33 to 1.49, respectively). In women with PE or other HDP, MACE-free survival seemed lower, especially of stroke after PE pregnancy (Study I). Women with HBP-PRS demonstrated an elevated risk of PE (RR 1.7, CI 1.1 to 2.5) and its more severe forms, although this association seemed to be mediated by higher BP values in early pregnancy. Respectively, women with LBP-PRS, had a lower risk of PE (RR 0.51, CI 0.35 to 0.73) and its more severe form. HBP-PRS was associated with higher antenatal BP values throughout pregnancy. Similarly, HBP-PRS was associated with higher antenatal BP values when assessed in the groups of PE and control women (Study II). Women with PE and a high PRS for PE, SBP, CAD and stroke, experienced an elevated risk of CVD compared with women with normotensive pregnancies and a moderate PRS (hazard ratio (HR) 1.87, 2.31, 1.94 and 2.07, respectively). Similarly, an increased risk of CVD was observed in women with any HDP and a high PRS. Women with PE or any HDP were affected with CVDs at remarkably younger age, and higher PRS seemed to reinforce this finding. Overall, history of PE or any HDP seemed to account for a more emphasized risk of CVD than a high genetic risk measured with PRSs (Study III).

In conclusion, women with a history of PE or other HDP experience an elevated risk of CVD, and its severe manifestations, already during reproductive years. The risk of CVD appears to be most pronounced for stroke after PE pregnancy, and women with HDPs seem to experience CVD events at younger age than other parous women. The risk of CVD seems to remain elevated several decades after a pregnancy complicated by HDP. In evaluation of CVD risk, the role of PRSs seems modest in addition to clinical risk evaluation, including obstetric history. BP-PRS might offer benefit in evaluation of the risk of PE and its severe forms, however, further studies are needed.