Sydäniskemian jälkeisen fibroosin mallinnus ja monitorointi heart-on-a-chip-malleilla: hiPSC-pohjaiset sydänfibroosi-on-a-chip-mallit

Abstract

Sydänfibroosi eli sydänkudoksen arpeutuminen on seurausta iskemia- ja reperfuusiovauriosta. Pitkittynyt hapenpuute johtaa mahdolliseen sydäninfarktiin, jossa kardiomyosyytt eli sydänlihassolut kuolevat nekroosin seurauksena. Kuolleet kardiomyosyytit käynnistävät tulehdusreaktion sydänkudoksessa, jolloin monosyyttiperäiset makrofagit vapauttavat fibroosia edistäviä sytokiineja, kuten TGF-β:taa. Sytokiinit aktivoivat fibroblastit ECM:n komponentteja tuottaviksi myofibroblasteiksi, mikä johtaa sydänkudoksen patologiseen fibroottiseen uudelleenmuotoutumiseen ja arpikudoksen muodostumiseen. ECM:n rakenteelliset ja mekaaniset muutokset vaikuttavat solujen käyttäytymiseen ja sydämen toiminnallisiin ominaisuuksiin. Fibroosi muuttaa siis muun muassa sydänkudoksen mekaanisia ominaisuuksia, kuten jäykkyyttä ja venyvyyttä, jolloin supistustoiminnan heiketessä sydän ei pysty pumppaamaan verta normaalisti. Sydänfibroosi on vakava patologinen prosessi, joka altistaa rytmihäiriöille, voi johtaa sydämen vajaatoimintaan tai jopa äkilliseen sydänkuolemaan. Tämä työ on kirjallisuuskatsaus, jossa tarkastellaan sydänfibroosin mallinnusta heart-on-a-chip ja cardiac fibrosis-on-a-chip -malleilla. Heart-on-a-chip-järjestelmät ovat sydänkudoksen rakenteen ja toiminnan jäljittelyyn erikoistuneita organ-on-a-chip-malleja, joilla sydämen fysiologiaa ja patologiaa saadaan jäljiteltyä esimerkiksi mikrofluidiikan ja erilaisten stimulaatiojärjestelmien avulla. Työssä fibroosin mallinnusta tarkastellaan kolmen hiPSC-pohjaisen sydänsirumallin avulla: TGF-β-stimuloidulla mallilla, immuuni-integroidulla mallilla sekä hypoksiaan perustuvalla iskemiamallilla. TGF-β on yleisimmin käytetty stimulaatiotekijä, koska se indusoi fibroblastien erilaistumista myofibroblasteiksi ja lisää α-SMA:n ilmentymistä, joka toimii aktivoituneiden myofibroblastien markkerina. Immuunisolujen lisääminen mahdollistaa immuunivälitteisen sydänfibroosin mallintamisen immuunisydänvuorovaikutukset ja luonnollisen sydämen kudosarkkitehtuuri huomioiden. Hypoksia puolestaan toimii luonnollisena fib-roottisten signalointireittien käynnistäjä, mikä tekee iskemiamallista mielenkiintoisen fibroosin näkökulmasta tarkasteltuna. Malleja vertaillaan fysiologisen relevanssin sekä vahvuuksien ja rajoitteiden näkökulmasta. Lopuksi arvioidaan mallien soveltuvuutta sydänfibroosin tutkimukseen ja kootaan ominaisuudet, joita siruilta vaaditaan fibroosin mallintamiseksi ja monitoroimiseksi. Heart-on-a-chip-mallit tarjoavat lupaavan in vitro -alustan fibroosin tutkimukseen, mutta niiden fysiologisen relevanssin kehittäminen entistä tarkemmin monimutkaista sydänkudosta vastaavaksi mahdollistaisi mallien entistä laajemman ja monipuolisemman hyödyntämisen. Vaikka mallikudoksista ja niiden mikroympäristöistä pyritään koko ajan kehittämään paremmin luonnollista sydänkudosta ja sen olosuhteita jäljitteleviä, on tärkeää, että mallit pysyvät kontrolloituina ja toistettavina. Tällä hetkellä mallit täydentävät toisiaan, mutta mikään yksittäinen malli ei kata kaikkia sydänfibroosin keskeisiä piirteitä.