From Actin Remodeling to Glucose Homeostasis : A journey through the intestine and pancreas
Martin Diaz, Laura (2026)
Tampere University
2026
Lääketieteen, biotieteiden ja biolääketieteen tekniikan tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine, Biosciences and Biomedical Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
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Väitöspäivä
2026-06-05
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-4605-8
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Tiivistelmä
Glycemic dysregulation contributes to metabolic diseases such as diabetes. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), secreted by the intestine, and insulin, secreted by the pancreas, are key regulators of blood glucose levels. These hormones are synthesized in the endoplasmic reticulum as precursor molecules and subsequently transported to the Golgi complex, where secretory granules form by budding. In addition to containing prohormones, these granules are enriched with proteins essential for regulated secretion. In the final maturation step, prohormones are processed into active hormones by granule-resident enzymes. The resulting vesicles constitute mature granules that remain stored in the cell until secretion. However, the cellular mechanisms governing the formation and secretion of GLP-1 and insulin granules remain incompletely understood.
Actin is a major component of the cytoskeleton, yet only a limited number of studies have examined how actin-remodeling proteins contribute to hormone secretion of GLP-1 and insulin. We identified specific expression of the actin-remodeling protein Scinderin (SCIN) in GLP-1- and insulin-secreting cells of the intestine and pancreas, respectively. Considering the importance of these hormones in glucose regulation, we investigated the role of SCIN through microscopy and functional assays in cellular and mouse tissue-specific SCIN-deficient models.
Our results show that SCIN localizes intracellularly with prohormones within the Golgi apparatus. We demonstrate that its Golgi association depends on binding to a Golgi-specific phospholipid, PI(4)P. Notably, loss of SCIN reduces both prohormone and hormone content in vitro and in vivo, impairing secretion in response to glucose stimulation. Consequently, SCIN-deficient mice are unable to adequately enhance insulin secretion to prevent hyperglycemia. Knockout cells also display altered actin dynamics accompanied by a transcriptomic signature consistent with Golgi stress. Moreover, SCIN-deficient cells exhibit ultrastructural abnormalities in the Golgi apparatus, delayed Golgi export, and reduced granule density. These results suggest that SCIN plays a fundamental role in the biogenesis of secretory granules and vesicular transport upon glucose stimulation by remodeling Golgi-derived actin.
In summary, this dissertation addresses a critical gap in our understanding of how actin-remodeling proteins regulate glucose homeostasis. Importantly, it highlights the role of Golgi-associated actin in maintaining proper hormonal output. A deeper understanding of the cellular machinery underlying hormone production may uncover new therapeutic targets for diabetes and other metabolic diseases.
RESUMEN
Las alteraciones en la regulación glucémica contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas como la diabetes. El péptido similar al glucagón 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1), secretado por el intestino, y la insulina, secretada por el páncreas, son hormonas esenciales para el control de la glucemia. Ambas se sintetizan en el retículo endoplasmático como precursores y posteriormente se transportan al aparato de Golgi, donde las vesículas secretoras se forman por gemación. Además de contener prohormonas, estos gránulos están enriquecidos con proteínas clave para regular su secreción. En la fase final de maduración, las prohormonas se procesan a hormonas activas mediante enzimas residentes en los gránulos. Las vesículas resultantes constituyen los gránulos maduros, que permanecen almacenados en la célula hasta su secreción. Sin embargo, los mecanismos celulares que regulan la formación y secreción de las vesículas de GLP-1 e insulina aún no se comprenden completamente.
La actina es un componente fundamental del citoesqueleto, por el momento solo un número limitado de estudios ha abordado cómo su remodelación contribuye a la secreción hormonal. En este trabajo, identificamos la expresión específica de la proteína remodeladora de actina Scinderin (SCIN) en las células secretoras de GLP-1 e insulina del intestino y páncreas, respectivamente. Dada la importancia de estas hormonas en la glucorregulación, investigamos la función de SCIN mediante microscopía y análisis funcionales en modelos celulares y de ratón deficientes en SCIN (knockout).
Nuestros resultados revelan que SCIN se localiza junto con las prohormonas en el aparato de Golgi y que su asociación con este orgánulo depende de la unión al fosfolípido PI(4)P. Además, la pérdida de SCIN reduce el contenido de prohormonas y hormonas tanto in vitro como in vivo, comprometiendo la respuesta secretora de las células frente a la glucosa. En consecuencia, los ratones deficientes en SCIN son incapaces de aumentar adecuadamente la secreción de insulina para prevenir la hiperglucemia. Las células knockout también muestran dinámicas de actina alteradas y un perfil transcriptómico compatible con estrés asociado al aparato de Golgi. Asimismo, presentan anomalías ultraestructurales en este orgánulo, retraso en la exportación desde el Golgi y una disminución en la densidad de gránulos. En conjunto, estos hallazgos indican que SCIN desempeña un papel fundamental en la remodelación de actina en el aparato de Golgi para la biogénesis de gránulos secretores y el transporte vesicular inducidos por glucosa.
En resumen, esta tesis aborda una laguna crítica en nuestra comprensión de cómo las proteínas remodeladoras de actina contribuyen a la glucorregulación. De manera destacada, esta investigación resalta la importancia de la actina asociada al aparato de Golgi para una adecuada producción hormonal. Una comprensión más profunda de cómo las células sostienen esta producción podría revelar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la diabetes y otras enfermedades metabólicas.
Actin is a major component of the cytoskeleton, yet only a limited number of studies have examined how actin-remodeling proteins contribute to hormone secretion of GLP-1 and insulin. We identified specific expression of the actin-remodeling protein Scinderin (SCIN) in GLP-1- and insulin-secreting cells of the intestine and pancreas, respectively. Considering the importance of these hormones in glucose regulation, we investigated the role of SCIN through microscopy and functional assays in cellular and mouse tissue-specific SCIN-deficient models.
Our results show that SCIN localizes intracellularly with prohormones within the Golgi apparatus. We demonstrate that its Golgi association depends on binding to a Golgi-specific phospholipid, PI(4)P. Notably, loss of SCIN reduces both prohormone and hormone content in vitro and in vivo, impairing secretion in response to glucose stimulation. Consequently, SCIN-deficient mice are unable to adequately enhance insulin secretion to prevent hyperglycemia. Knockout cells also display altered actin dynamics accompanied by a transcriptomic signature consistent with Golgi stress. Moreover, SCIN-deficient cells exhibit ultrastructural abnormalities in the Golgi apparatus, delayed Golgi export, and reduced granule density. These results suggest that SCIN plays a fundamental role in the biogenesis of secretory granules and vesicular transport upon glucose stimulation by remodeling Golgi-derived actin.
In summary, this dissertation addresses a critical gap in our understanding of how actin-remodeling proteins regulate glucose homeostasis. Importantly, it highlights the role of Golgi-associated actin in maintaining proper hormonal output. A deeper understanding of the cellular machinery underlying hormone production may uncover new therapeutic targets for diabetes and other metabolic diseases.
RESUMEN
Las alteraciones en la regulación glucémica contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas como la diabetes. El péptido similar al glucagón 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1), secretado por el intestino, y la insulina, secretada por el páncreas, son hormonas esenciales para el control de la glucemia. Ambas se sintetizan en el retículo endoplasmático como precursores y posteriormente se transportan al aparato de Golgi, donde las vesículas secretoras se forman por gemación. Además de contener prohormonas, estos gránulos están enriquecidos con proteínas clave para regular su secreción. En la fase final de maduración, las prohormonas se procesan a hormonas activas mediante enzimas residentes en los gránulos. Las vesículas resultantes constituyen los gránulos maduros, que permanecen almacenados en la célula hasta su secreción. Sin embargo, los mecanismos celulares que regulan la formación y secreción de las vesículas de GLP-1 e insulina aún no se comprenden completamente.
La actina es un componente fundamental del citoesqueleto, por el momento solo un número limitado de estudios ha abordado cómo su remodelación contribuye a la secreción hormonal. En este trabajo, identificamos la expresión específica de la proteína remodeladora de actina Scinderin (SCIN) en las células secretoras de GLP-1 e insulina del intestino y páncreas, respectivamente. Dada la importancia de estas hormonas en la glucorregulación, investigamos la función de SCIN mediante microscopía y análisis funcionales en modelos celulares y de ratón deficientes en SCIN (knockout).
Nuestros resultados revelan que SCIN se localiza junto con las prohormonas en el aparato de Golgi y que su asociación con este orgánulo depende de la unión al fosfolípido PI(4)P. Además, la pérdida de SCIN reduce el contenido de prohormonas y hormonas tanto in vitro como in vivo, comprometiendo la respuesta secretora de las células frente a la glucosa. En consecuencia, los ratones deficientes en SCIN son incapaces de aumentar adecuadamente la secreción de insulina para prevenir la hiperglucemia. Las células knockout también muestran dinámicas de actina alteradas y un perfil transcriptómico compatible con estrés asociado al aparato de Golgi. Asimismo, presentan anomalías ultraestructurales en este orgánulo, retraso en la exportación desde el Golgi y una disminución en la densidad de gránulos. En conjunto, estos hallazgos indican que SCIN desempeña un papel fundamental en la remodelación de actina en el aparato de Golgi para la biogénesis de gránulos secretores y el transporte vesicular inducidos por glucosa.
En resumen, esta tesis aborda una laguna crítica en nuestra comprensión de cómo las proteínas remodeladoras de actina contribuyen a la glucorregulación. De manera destacada, esta investigación resalta la importancia de la actina asociada al aparato de Golgi para una adecuada producción hormonal. Una comprensión más profunda de cómo las células sostienen esta producción podría revelar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la diabetes y otras enfermedades metabólicas.
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