Hyperuricemia Beyond Gout : The modifying role of kidney function, mortality risk, and analgesic use

Abstract

Kohonnut seerumin virtsahappopitoisuus eli hyperurikemia on yleinen metabolinen ongelma, joka johtuu virtsahapon eli uraatin tuotannon ja erittymisen epätasapainosta. Vaikka hyperurikemia on hyvin tunnettu kihdin riskitekijä, kohonneen seerumin virtsahappopitoisuuden laajempi kliininen merkitys on edelleen epävarma erityisesti henkilöillä, joilla ei ole kihtiä. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin hyperurikemian epidemiologiaa ja ennusteellista merkitystä iäkkäillä henkilöillä, keskittyen erityisesti munuaistoiminnan modifioivaan vaikutukseen sekä niin sanotun oireettoman hyperurikemian kliiniseen merkitykseen.

Väitöskirja koostuu neljästä osatutkimuksesta, jotka toteutettiin osana Ikihyvä-tutkimusprojektia (engl. GOAL- Good Ageing in the Lahti Region), joka on Päijät-Hämeen alueella toteutettu väestöpohjainen tutkimus. Tutkimusväestö koostui satunnaisesti valituista henkilöistä, jotka kuuluivat kolmeen ikäkohorttiin (52–56-, 62–66- ja 72–76-vuotiaat lähtötilanteessa; N = 2 814). Ensimmäiset tutkimuskäynnit toteutuivat vuonna 2002, ja seurantakäynnit vuosina 2005, 2008 ja 2012. Kuolleisuustietoja oli saatavilla vuoden 2022 loppuun saakka. Kerätty aineisto sisälsi seerumin uraattipitoisuudet ja muita laboratoriomittauksia, sosioekonomisia ja psykososiaalisia tietoja, koulutusta ja tulotasoa koskevia tietoja, elintapoja, sairauksia sekä lääkkeiden käyttöä koskevia tietoja.

Ensimmäisessä osatutkimuksessa tarkasteltiin hyperurikemian esiintyvyyttä ja sen yhteyttä pitkäaikaiseen kuolleisuuteen. Hyperurikemia, joka määriteltiin seerumin uraattiarvoksi ≥360 µmol/l, oli erittäin yleinen ja se todettiin 48 %:lla tutkimusväestöstä (60 % miehistä ja 31 % naisista). 15 vuoden seurannassa hyperurikemia oli itsenäisesti yhteydessä lisääntyneeseen kokonais- ja sydän- ja verisuonikuolleisuuteen. Henkilöillä, joilla oli selkeä hyperurikemia (seerumin uraattipitoisuus ≥420 µmol/l), kokonaiskuolleisuuden riski oli merkitsevästi suurempi verrattuna henkilöihin, joilla uraattipitoisuus oli normaali; vakioidut riskisuhteet olivat naisilla 1,32 (95 % luottamusväli 1,01–1,74) ja miehillä 1,29 (95 % luottamusväli 1,05–1,60).

Toisessa ja kolmannessa osatutkimuksessa selvitettiin, muuntaako munuaistoiminta hyperurikemian ja kuolleisuuden välistä yhteyttä. Vaikka heikentynyt munuaistoiminta oli odotetusti vahvasti yhteydessä kohonneeseen kuolleisuuteen, havaittiin yllättävä ilmiö: hyperurikemiaan liittyvä suhteellinen kuolleisuusriski oli suurempi henkilöillä, joilla munuaistoiminta oli säilynyt, verrattuna niihin, joilla munuaistoiminta oli heikentynyt. Tämä vaikutuksen muuntuminen todettiin kokonaiskuolleisuuden suhteen ja se oli vielä voimakkaampi sydän- ja verisuonikuolleisuuden suhteen. Tulokset haastavat käsityksen hyperurikemiasta yhtenäisenä ilmiönä ja viittaavat sen ennusteellisen merkityksen heterogeenisuuteen.

Näiden havaintojen perusteella väitöskirjassa esitetään käsite kahdesta fenotyypiltään erilaisesta hyperurikemian muodosta. Renaalisella hyperurikemialla tarkoitetaan kohonnutta seerumin uraattipitoisuutta, joka johtuu pääasiassa vähentyneestä glomerulussuodusnopeudesta. Metabolinen hyperurikemia puolestaan viittaa kohonneeseen uraattiarvoon tilanteessa, jossa munuaistoiminta on säilynyt, ja hyperurikemia heijastaa todennäköisesti lisääntynyttä virtsahapon tuotantoa tai glomerulussuodosnopeudesta riippumatonta uraatin poikkeavaa käsittelyä munuaistiehyissä. Tulokset viittaavat siihen, että metabolinen hyperurikemia on ennusteellisesti haitallisempi muoto ja liittyy erityisesti kohonneeseen sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.

Neljännessä osatutkimuksessa tarkasteltiin hyperurikemian kliinistä merkitystä pääosin ei-kihtipotilailla tutkimalla lääkärin määräämien kipulääkkeiden ostokertoja. Korkeampi lähtötilanteen uraatti oli yhteydessä sekä opioidien että muiden kipulääkkeiden lisääntyneisiin ostomääriin 11,7 vuoden seurannassa. Vaikka havainnoivassa asetelmassa ei voida tehdä johtopäätöksiä syy-seuraussuhteista, tulokset viittaavat siihen, että kohonneeseen seerumin virtsahappopitoisuuteen saattaa liittyä kipuoireita. Tämä haastaa perinteisen käsityksen oireettomasta hyperurikemiasta.

Yhteenvetona tämä väitöskirja osoittaa, että hyperurikemia on hyvin yleistä iäkkäillä henkilöillä ja liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen, erityisesti henkilöillä, joilla munuaistoiminta on säilynyt hyvänä. Tulokset viittaavat erilaisten hyperurikemian ilmiasujen olemassaoloon ja niiden erilaiseen ennusteelliseen merkitykseen. Tulokset myös osoittavat, että oireeton hyperurikemia ei välttämättä ole aidosti oireetonta. Havainnot voivat vaikuttaa hyperurikeemisten henkilöiden riskinarviointiin ja tuleviin tutkimuksiin oireettoman hyperurikemian hoitostrategioista.

Hyperuricemia is a common metabolic abnormality that arises from an imbalance between uric acid production and excretion. Although it is a well-established risk factor for gout, the broader clinical significance of elevated serum uric acid (SUA)—particularly in individuals without gout—remains incompletely understood. This doctoral thesis investigated the epidemiology and prognostic implications of hyperuricemia in older adults, with a particular focus on the modifying role of kidney function and the clinical relevance of so-called asymptomatic hyperuricemia.

This work comprises four studies conducted within the Good Ageing in the Lahti Region (GOAL) study, a population-based cohort drawn from the Päijät-Häme region of Finland. The study population consisted of randomly selected individuals from three age cohorts (52–56, 62–66, and 72–76 years at baseline; N = 2,814). Baseline assessments were conducted in 2002, with follow-up visits in 2005, 2008, and 2012, and mortality data available through the end of 2022. Data collection included SUA and other laboratory parameters, socioeconomic and psychosocial factors, education and income, lifestyle habits, medical conditions, and medication use.

The first study examined the prevalence of hyperuricemia and its association with long-term mortality. Hyperuricemia, defined as SUA ≥360 μmol/L, was highly prevalent, affecting 48% of the study population (60% of men and 31% of women). Over a 15-year follow-up period, hyperuricemia was independently associated with increased all-cause and cardiovascular mortality. Individuals with definite hyperuricemia (SUA ≥420 μmol/L) had significantly higher adjusted risks of all-cause mortality compared with normouricemic individuals, with hazard ratios of 1.32 (95% CI 1.01 to 1.74) in women and 1.29 (95% CI 1.05 to 1.60) in men.

The second and third studies explored whether kidney function modifies the association between hyperuricemia and mortality. Although impaired renal function itself was strongly associated with increased mortality, an unexpected pattern emerged: the relative mortality risk associated with hyperuricemia was substantially higher among individuals with preserved renal function than among those with renal impairment. This modifying effect was evident for all-cause mortality and was even more pronounced for cardiovascular mortality. These findings challenge the conventional view of hyperuricemia as a phenotypically homogeneous condition and instead indicate heterogeneity in its prognostic significance.

Based on these observations, this thesis proposes a conceptual distinction between two phenotypically distinct forms of hyperuricemia. Renal hyperuricemia refers to elevated SUA primarily attributable to reduced glomerular filtration, whereas metabolic hyperuricemia is characterized by elevated SUA despite preserved kidney function and likely reflects increased uric acid production or renal tubular handling unrelated to glomerular filtration. The results suggest that metabolic hyperuricemia may represent the more deleterious phenotype, being associated with a higher risk of mortality, particularly from cardiovascular causes.

The fourth study addressed the clinical relevance of hyperuricemia in predominantly non-gouty individuals by examining long-term use of prescription analgesics. Higher baseline SUA levels were associated with increased purchases of both non-opioid and opioid analgesics over a follow-up of 11.7 years. Although causal inference is not possible in this observational setting, the findings suggest that elevated SUA may be associated with a greater burden of pain-related symptoms. This challenges the traditional concept of asymptomatic hyperuricemia.

In conclusion, this thesis demonstrates that hyperuricemia is highly prevalent among older adults and is associated with increased long-term mortality, particularly in individuals with preserved renal function. The findings support the existence of distinct hyperuricemia phenotypes with differing prognostic implications and suggest that asymptomatic hyperuricemia may not be truly asymptomatic. These results have important implications for risk stratification and for future research on targeted interventions in hyperuricemia beyond gout.