A network medicine approach to stratify and characterize cancer patients

Abstract

Molecular data collected from cancer patients is very heterogenous and diverse, and by studying only one omics datatype, it is difficult to group and characterize patients. Multi-omics analysis that combines multiple omics levels into one analysis usually improves the results, but even that method often doesn’t reveal clear structure in the data. Therefore, more advanced approaches to stratify cancer patients are needed.

In this project, molecular data from cancer patients was combined to network analysis, with the aim of developing an analytical pipeline for clustering cancer patients. As data for this analysis, publicly available genome-wide omics data from prostate cancer patients as well as information about the human interactome were used. The analysis pipeline included calculating correlations for the perceived interactions, constructing patient-specific networks and clustering patients with two different approaches. The first clustering method was based on applying principal component analysis on network properties, and the second method was based on constructing a hypergraph. Finally, survival analysis was performed on all of the observed groupings.

By comparing observed clusters with clinical cancer stages in patients, it was found that neither of the two methods fully succeeds in grouping patients based on the clinical T-stage. However, the hypergraph-based method was more successful in comparison to the approach based on network properties, and thus it could be more appealing for clinical applications. Hypergraph is still a fairly little-used approach in bioinformatics, although it is better known in other fields utilizing network analysis.

The survival analysis found no statistically significant differences between the observed groups, and this originates from a key limitation of the work: Prognosis for prostate cancer is relatively good, especially if it is diagnosed in an early stage, and in this data only 10/498, or about 2% of the patients, died during the study. The survival analysis is accordingly based on a very small amount of data, and therefore a statistically significant difference is rather impossible to detect.

This same analytical pipeline could be used in future to analyze other types of cancer, and if the mortality rate in the cohort were higher, the results could be significantly improved. The observed clusters could also be compared to other clinical variables than T-stages to see if the clusters detected through network analysis are more in line with some other clinical characteristics.

Syöpäpotilaista kerätty molekyylitason data on hyvin heterogeenistä ja moninaista, ja tutkimalla ainoastaan yhtä datatyyppiä, potilaita on vaikea ryhmitellä ja karakterisoida. Eri omiikkatasojen tutkiminen yhdessä on parempi vaihtoehto, mutta silläkään menetelmällä ei usein nähdä datassa selkää järjestäytyneisyyttä. Siksi tarvitaankin edistyksellisempiä lähestymistapoja syöpäpotilaiden ryhmittelyyn.

Tässä projektissa syöpäpotilaiden molekyylitason data yhdistettiin osaksi verkostoanalyysiä, tavoit-teena kehittää analyysiputki syöpäpotilaiden jaotteluun. Datana tässä analyysissä käytettiin julkisesti saatavilla olevaa eturauhassyöpäpotilaista kerättyä geneettistä dataa sekä tietoa ihmisen geenien välisistä vuorovaikutuksista. Analyysiputkeen kuului korrelaatioiden laskeminen vuorovaikutuksille, potilaskohtaisten verkostojen rakentaminen sekä klusterointi kahdella eri tavalla. Ensimmäinen tapa perustui verkoston ominaisuuksiin ja toinen tapa hyperverkon rakentamiseen. Lopuksi eri tavoin havaituille ryhmille suoritettiin selviytymisanalyysi.

Vertaamalla havaittuja klustereita potilaiden kliinisiin syöpäasteisiin, huomattiin, että kumpikaan tapa ei täysin onnistu potilaiden ryhmittelyssä syöpäasteen perusteella. Hyperverkkoon perustuva menetelmä kuitenkin onnistui siinä paremmin verrattuna verkoston ominaisuuksiin perustuvaan menetelmään, ja sitä voitaisiinkin jatkossa hyödyntää enemmän. Hyperverkko on vielä melko vähän käytetty lähestymistapa bioinformatiikassa, vaikka se tunnetaan paremmin muilla verkostoanalyysiä soveltavilla aloilla.

Selviytymisanalyysissä ei löydetty tilastollisesti merkitseviä eroja havaittujen ryhmien välillä, ja tähän liittyykin työn keskeinen rajoitus: Eturauhassyövän ennuste on suhteellisen hyvä, etenkin jos se diagnosoidaan aikaisessa vaiheessa, ja kyseisessä datassa vain 10/498 eli noin 2 % potilaista menehtyi tutkimuksen aikana. Selviytymisanalyysi perustuu siis hyvin pieneen datamäärään, ja siksi tilastollisesti merkitsevää eroa on miltei mahdotonta havaita.

Tätä samaa analyysiputkea voitaisiin jatkossa hyödyntää muidenkin syöpätyyppien analysointiin, ja mikäli potilaiden kuolleisuus olisi suurempi, tulokset voisivat olla huomattavasti parempia. Havaittuja klustereita voitaisiin myös jatkossa verrata muihinkin kliinisiin muuttujiin kuin T-luokkaan selvittääkseen, vastaako verkostoanalyysin keinoin havaitut ryhmät paremmin jotain muuta kliinistä ominaisuutta.