Antibiotic Allergies in Hospitalized Patients : Prevalence, Evaluation and Cross-Reactivity

Abstract

Antibioottiallergiat rajoittavat ensisijaisten antibioottien käyttöä, mikä johtaa heikompitehoisten tai turhan laajakirjoisten antibioottien käyttöön. Tiedossa olevan penisilliiniallergian on osoitettu olevan yhteydessä heikentyneisiin hoitotuloksiin, kohonneisiin hoitokustannuksiin, lisääntyneeseen hoitoon liittyvien infektioiden esiintyvyyteen, mikrobilääkeresistenssin lisääntymiseen sekä korkeampaan kuolleisuuteen. Osin edellä kuvatut haitat liittyvät siihen, että ristiallergian pelossa penisilliiniallergisilla vältetään myös kefalosporiinien käyttöä.

Länsimaissa noin 10 % aikuisista ilmoittaa olevansa allerginen penisilliinille. Todellinen penisilliiniallergia on kuitenkin harvinainen. Tutkimusten mukaan jopa 95 % sairaalapotilaista, jotka ilmoittavat penisilliiniallergiasta, sietävät sitä todellisuudessa. Suora lääkealtistus on osoittautunut turvalliseksi niin sanotuilla matalan riskin penisilliiniallergiapotilailla, mutta monia avoimia kysymyksiä on edelleen. Kansainvälistä konsensusta matalan riskin määritelmästä ei ole. Valtaosa antibioottialtistustutkimuksista on tehty allergologian tai lastentautien yksiköissä, mikä voi heikentää tulosten yleistettävyyttä muihin yksiköihin.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli arvioida penisilliini- ja sulfa-allergioiden todenperäisyyttä ja selvittää, voidaanko suora lääkealtistus toteuttaa turvallisesti myös muissa yksiköissä. Lisäksi tavoitteena oli arvioida kefalosporiinien turvallisuutta penisilliiniallergisilla potilailla sekä vaihtoehtoisen antibioottiprofylaksian vaikutusta kirurgisiin haavainfektioihin.

Osatyö I toteutettiin yhteistyössä Tampereen yliopistollisen sairaalan infektioyksikön ja munuaiskeskuksen kanssa. Dialyysipotilaiden penisilliiniallergioiden paikkansapitävyyttä arvioitiin, ja virheelliset allergiamerkinnät poistettiin potilastiedoista. Tutkituista 211 dialyysipotilaasta 23:lla (11 %) oli riskitiedoissa merkintä penisilliiniallergiasta. Penisilliiniallergia osoittautui virheelliseksi 17 potilaalla. Yhdeksällä potilaalla merkinnän poistaminen perustui sairaushistoriaan. Kahdeksan potilasta luokiteltiin matalan allergiariskin ryhmään ja heille tehtiin onnistuneesti suora amoksisilliinialtistus.

Osatyö II toteutettiin osana joka toinen vuosi tehtävää sairaalainfektioiden esiintyvyyttä kartoittavaa kyselyä. Sairaalapotilaiden antibioottiallergioita koskevaa tietoa kerättiin potilastiedoista, ja puutteellisten tietojen osalta potilaita haastateltiin tietojen täydentämiseksi. Potilailla, joilla oli dokumentoitu penisilliini- tai sulfonamidiallergia, arvioitiin allergiamerkinnän aiheuttamaa riskiä validoiduilla PEN-FAST- ja SULF-FAST-pisteytyksillä. Tutkimuksessa 1 211 sairaalapotilaasta 187:llä (15 %) todettiin yhteensä 231 eri antibioottiallergiaa. Yleisimmin raportoidut antibioottiallergiat olivat penisilliini (113), sulfa (42) ja kefalosporiinit (23). Penisilliiniallergiamerkinnän omaavista potilaista 52 (46 %) riskitieto oli sairaushistorian perusteella suoraan poistettavissa ja 46 (41 %) luokiteltiin PEN-FAST-pisteytyksen mukaan matalan riskin ryhmään, jolloin he olivat soveltuvia suoraan lääkealtistukseen. Vastaavasti sulfa-allergian ilmoittaneista potilaista kahdella (5 %) merkintä voitiin poistaa suoraan ja 31 (74 %) luokiteltiin matalan riskin ryhmään, jolloin hekin olivat soveltuvia suoraan lääkealtistukseen.

Osatyöt III ja IV perustuivat Coxa Tekonivelsairaalassa leikattujen potilaiden tietoihin. Molemmissa tutkimuksissa selvitettiin kirurgisessa profylaksiassa käytettyjä antibiootteja. Kolmannessa osatyössä arvioitiin kefalosporiinien turvallisuutta potilailla, joilla oli riskitiedoissa merkintä penisilliiniallergiasta ennen tekonivelleikkausta. Neljännessä osatyössä tutkittiin kefalosporiinien ja sille vaihtoehtoisten profylaktisten antibioottien vaikutusta tekonivelinfektioiden ilmaantuvuuteen.

Osatyössä III oli mukana yhteensä 14 939 leikkauspotilasta, joista 1 435:llä (9,6%) oli riskitiedoissa penisilliiniallergia ennen tekonivelleikkausta. Lähes kaikki potilaat saivat profylaktisena antibioottina kefuroksiimia (99,3 %). Penisilliiniallergiamerkinnän omaavista potilaista suurin osa sai myös kefuroksiimia (97,2 %). Seurantajakson aikana havaittiin yhteensä kuusi perioperatiivista allergista reaktiota. Anafylaksiaa ei esiintynyt, mutta yksi reaktio (kasvojen angioödeema) luokiteltiin vakavaksi. Viisi reaktiota ilmeni potilailla, jotka olivat saaneet kefuroksiimia, heistä yhdelläkään ei ollut edeltävää penisilliiniallergiaa.

Osatyöhön IV sisältyi yhteensä 27 220 tekonivelleikkausta. Kefuroksiimia käytettiin profylaktisena antibioottina 97,2 %:ssa tapauksista, klindamysiiniä 2,4 %:ssa ja vankomysiiniä 0,3 %:ssa. Tekonivelinfektioiden esiintyvyys oli 0,86 % kefuroksiimilla ja 0,80 % muilla antibiooteilla. Yksimuuttujamallissa (OR 1,06, 95 % CI 0,47–2,39) tai monimuuttujamallissa (OR 1,02, 95 % CI 0,45–2,30) ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että suurin osa sairaalapotilaiden penisilliiniallergioista oli virheellisiä ja voitiin turvallisesti sulkea pois yksityiskohtaisen sairaushistorian ja tarvittaessa suoran lääkealtistuksen avulla. Lisäksi suurin osa sulfa-allergioista luokiteltiin matalan riskin ryhmään, jolloin suora lääkealtistus on turvallisesti toteutettavissa. Tutkimus osoitti myös, että kefalosporiinien käyttö profylaktisena antibioottina on turvallista penisilliinille allergisilla potilailla. Kefalosporiineille vaihtoehtoisten antibioottien käytön ei havaittu lisäävän tekonivelinfektion riskiä, kun infektioiden esiintyvyys on pieni.

Reported antibiotic allergies limit the use of first-line antibiotics. Recent studies have identified penicillin allergy as an independent risk factor associated with several adverse clinical outcomes, including increased antimicrobial resistance and elevated rates of surgical site infections. These outcomes are driven, in part, by the unnecessary avoidance of cephalosporins in patients with a documented penicillin allergy, largely due to concerns regarding potential cross-reactivity.

In Western countries, about 10% of adults report being allergic to penicillin. However, true penicillin allergies are rare. Studies have revealed that up to 95% of hospitalized patients who report a penicillin allergy actually tolerate it. Direct drug provocation testing (DPT) has been shown to be safe in so-called low-risk penicillin allergy patients, but many open questions remain. There is no international consensus on the definition of what is low-risk, and most exposure studies have been conducted in allergology or pediatric departments, which may limit the generalizability of the findings to other settings.

The aim of this study was to evaluate the validity of reported penicillin and sulfa allergies and to determine whether direct DPT can be safely implemented in other clinical settings. Additionally, we aim to assess the safety of cephalosporins in patients allergic to penicillin and the impact of alternative antibiotic prophylaxis on surgical site infections.

Study I was conducted in collaboration between Tampere University Hospital’s Infection Control Unit and Kidney Unit. The accuracy of documented penicillin allergies in dialysis patients was assessed, and incorrect allergy labels were removed from the medical records. Among the 211 dialysis patients reviewed, 23 (11%) had a documented penicillin allergy. Following patient consultations, the allergy label was removed in 17 (74%) cases. In nine patients, de-labeling was based on medical history, while eight patients were classified as low-risk and subsequently underwent direct DPT, which was well-tolerated by all.

In Study II, conducted as part of a biannual healthcare-associated infection prevalence survey, information on inpatients’ antibiotic allergies was collected. Details of allergic reactions were obtained from patient records, and when the data were incomplete, patients were interviewed to supplement the information. For patients with a documented penicillin or sulfonamide allergy, the risk associated with the allergy label was assessed using validated PEN-FAST and SULF-FAST scoring tools.

The study evaluated 1,211 hospitalized patients, among whom a total of 231 antibiotic allergies were recorded in 187 individuals (15%). The most commonly reported allergies were to penicillins (113), followed by sulfonamides (42) and cephalosporins (23). Among patients with a penicillin allergy label, 52 (46%) were eligible for direct de-labeling based on patient history, and for 46 (41%), the allergy was classified as low-risk according to the PEN-FAST score, making them suitable for direct DPT. Similarly, among patients reporting a sulfonamide allergy, the label could be directly removed in 2 (5%) cases, while 31 (74%) were classified as low-risk, thus also eligible for direct DPT.

Studies III and IV utilized data from patients who underwent arthroplasty at Coxa Hospital for Joint Replacement. Both studies investigated the use of antibiotics in surgical prophylaxis. Study III specifically assessed the safety of cephalosporin administration in patients with a documented penicillin allergy, while Study IV examined the impact of non-cephalosporin prophylactic antibiotics on the incidence of surgical site infections.

Study III included 14,939 surgical patients, of whom 1,435 (9.6%) had a documented penicillin allergy prior to undergoing arthroplasty. Nearly all operated patients received cefuroxime as an antibiotic prophylaxis (99.3%). Among those with a documented penicillin allergy, the majority also received cefuroxime (97.2%). During the follow-up period, six perioperative allergic reactions were observed. No cases of anaphylaxis were reported, although one reaction (facial angioedema) was classified as severe. Five of the reactions occurred in patients who had received cefuroxime, none of whom had a documented history of penicillin allergy.

Study IV included 27,220 arthroplasties. Cefuroxime was used for antibiotic prophylaxis in 97.2% of these cases, clindamycin in 2.4%, and vancomycin in 0.3%. The incidence of periprosthetic joint infection (PJI) was 0.86% with cefuroxime and 0.80% with other antibiotics, with no significant difference in univariate (OR 1.06, 95% CI 0.47–2.39) or multivariable analysis (OR 1.02, 95% CI 0.45–2.30).

In conclusion, this study found that most documented penicillin allergies among hospitalized patients were inaccurate and could safely be excluded through detailed patient histories and, when appropriate, direct DPT. Furthermore, the majority of sulfonamide allergies were classified as low-risk, allowing for the safe administration of direct DPT. This study also demonstrated that cephalosporin antibiotic prophylaxis is safe in patients with a documented penicillin allergy. In a clinical setting with limited use of non-cephalosporin prophylaxis and a low incidence of PJI, no association was found between non-cephalosporin prophylaxis and an increased risk of PJI.