Statin Use and Cancer Survival in Finnish Men : A population-based study on prostate cancer mortality and overall cancer mortality among men using statins

Abstract

Statiinit ovat ylivoimaisesti yleisin veren kolesterolipitoisuuden alentamiseen käytettävä lääke, ja niitä käyttää lähes miljoona suomalaista. Statiinien aloittaminen tulee usein aiheelliseksi, mikäli potilaalla on todettu sydän- tai verisuonitauti, krooninen munuaissairaus, diabetes tai muu merkittävä sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Statiinit estävät HMG-CoA-reduktaasia, joka on kolesterolia ja isoprenoidiproteiineja tuottavan mevalonaattitien keskeisin entsyymi. Statiinit alentavat veren kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia ja siten sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kuitenkin jo 2000-luvun alkupuolella alettiin kiinnittää huomiota statiinien pleiotrooppisiin eli tavoitellun vaikutuksen ohella syntyviin vaikutuksiin. Aluksi tutkimus keskittyi sydän- ja verisuonitautien riskin kannalta merkityksellisiin oheisvaikutuksiin, mutta pian huomio kiinnittyi myös statiinien mahdolliseen syöpäriskiä tai syöpäkuolleisuutta muovaaviin vaikutuksiin.

Epidemiologisissa tutkimuksissa statiineilla on raportoitu lupaavia tuloksia useilla syöpätyypeillä, mutta jo varhain yhdeksi potentiaalisimmista mahdollisten pleiotrooppisten vaikutusten kohteista osoittautui eturauhassyöpä.

Eturauhassyöpä on Suomessa miesten yleisin syöpä ja vaikka ennuste on yleensä suhteellisen hyvä, eturauhassyöpä on toiseksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja Suomessa, minkä vuoksi kiinnostus uusien ennustetta parantavien hoitojen löytämiseen on suurta. Koska statiinien haittavaikutusprofiili on suotuisa ja hinta maltillinen verrattuna moniin muihin syöpätautien hoidossa käytettäviin lääkkeisiin, jo pienikin hyöty syöpätaudeissa saattaisi mahdollistaa statiinien käyttöaiheen laajentamisen sydän- ja verisuonitautien ulkopuolelle. Ennen kuin käyttöaiheen laajentamista voidaan suunnitella, tulee selvittää potilasryhmät, jotka voisivat eniten hyötyä statiinihoidosta.

Tässä tutkimuksessa käytimme laajaa 80 458 FinRSPC-seulontatutkimukseen osallistuneen miehen aineistoa ja sen pienempiä osajoukkoja tutkiaksemme statiinien vaikutusta eturauhassyöpäpotilaiden ennusteeseen. Tiedot lääkkeiden käytöstä poimittiin Kansaneläkelaitoksen reseptitietokannasta ja kuolinsyyt Tilastokeskuksen kuolemansyyrekisteristä.

Statiinien käyttäjillä havaittiin muita potilaita pienempi PSA-relapsin, kastraatioresistentin eturauhassyövän ja eturauhassyöpäkuoleman riski. Alaryhmäanalyyseissa etenkin potilailla, joille aloitettiin androgeenideprivaatiohoito oli pienempi taudin etenemisen riski, mikä tukee statiinien ja androgeenideprivaatiohoidon mahdollista synergistä vaikutusta. Statiinien käytöllä kastraatioresistentissä eturauhassyövän vaiheessa ei todettu olevan yhteyttä pienempään eturauhassyöpäkuoleman tai seuraavan linjan hoitojen riskiin. Lisäksi statiinien käyttöön todettiin liittyvän pienempi syöpäkuoleman riski vain, jos veren kolesterolipitoisuus laski statiinien käytön myötä.

Tutkimuksen tulokset ohjaavat tulevia randomisoituja tutkimuksia ja kannustavat kohdentamaan mahdolliset statiineja ja eturauhassyöpäkuolleisuutta selvittävät satunnaistetut tutkimukset ensisijaisesti androgeenideprivaatiolla hoidettaviin eturauhassyöpäpotilaisiin, koska epidemiologisten tutkimusten perusteella tämä potilasryhmä todennäköisimmin hyötyisi statiineista.

Statins are the most commonly used drugs for lowering blood cholesterol levels, with approximately one million users in Finland currently. Typically, statins are prescribed for patients with cardiovascular disease, chronic kidney disease, diabetes, or other significant risk factors for cardiovascular illness. Statins act by inhibiting HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme of the mevalonate pathway responsible for producing cholesterol and isoprenoid proteins. Inhibition of HMG-CoA reductase reduces total cholesterol and LDL levels in the blood, both of which are major risk factors for cardiovascular diseases. However, already in the early 2000s, statins were found to provide benefits beyond their cholesterol-lowering effects, sparking interest in their potential pleiotropic effects. Initial research focused on cardiovascular collateral effects, but soon attention turned to the potential role of statins in modifying cancer risk and cancer-related mortality.

Epidemiological studies have demonstrated an inverse association between statin use and mortality from several cancer types. However, the results have been somewhat inconsistent, with the strongest associations observed in hormone-dependent cancers such as prostate, ovarian, and breast cancer. Despite a generally favorable prognosis, prostate cancer remains the second leading cause of cancer deaths among men in Finland. Consequently, there is marked interest in identifying new drugs or treatments that could improve survival outcomes. Given statins' favorable side-effect profile and relatively low cost compared to newer cancer therapies, even a modest improvement in cancer prognosis could justify their broader adjunctive use in cancer treatment. However, before expanding the indications for statin use beyond cardiovascular disease prevention, it is critical to identify the patient groups most likely to benefit.

In this study, we analyzed a large population-based cohort of 80,458 men belonging into the screening arm or control arm in the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (FinRSPC) to evaluate the impact of statins on survival from prostate cancer. Medication data were obtained from the prescription register maintained by the Social Insurance Institution of Finland, while cause-of-death data were sourced from the cause-of-death registry maintained by Statistics Finland.

Our findings revealed that statin use was associated with a reduced risk of PSA relapse, progression to castration-resistant prostate cancer, and prostate cancer mortality. Subgroup analysis showed that patients undergoing androgen deprivation therapy (ADT) experienced the most notable benefits, suggesting a potential synergistic effect between statins and ADT. However, statin use was not linked to improved outcomes in castration-resistant prostate cancer. Additionally, a reduced prostate cancer mortality was observed only in men whose blood cholesterol levels decreased following the initiation of statin use.

Future randomized trials are necessary to further evaluate the potential impact of statin use on prostate cancer survival. We suggest future trials to focus on prostate cancer patients receiving androgen deprivation therapy, as they appear most likely to benefit from statin use based on current knowledge.