Diagnostics of Primary Aldosteronism : The Significance of Biochemical, Anatomical and Immunohistochemical Findings

Abstract

Primaarinen aldosteronismi (PA) on alidiagnosoitu sairaus. PA:ssa autonominen aldosteronin eritys aiheuttaa sekundaarisen verenpainetaudin, joka edistää kollageenin kertymistä, kardiovaskulaarista fibroosia, endoteelin toimintahäiriöitä, perivaskulaarista tulehdusta ja sidekudosalueita, oksidatiivistä stressiä sekä munuaisten vajaatoimintaa. Nämä muutokset edistävät kardiovaskulaaristen ja renovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymistä. Verrattuna essentiaaliseen hypertensioon, PA:han liittyy lisääntynyt riski vasemman kammion hypertrofiaan, aivohalvaukseen, sydämen vajaatoimintaan ja eteisvärinään. Hypertensio – sekä primaarinen että sekundaarinen – on johtava sydän- ja verisuonikuolleisuuden aiheuttaja ja on merkittävä kansanterveydellinen ongelma maailmanlaajuisesti. Sekundaarinen verenpainetauti voidaan jopa parantaa, jos se diagnosoidaan riittävän aikaisin, jolloin sydän- ja verisuonikomplikaatiot voidaan estää.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli parantaa PA:n diagnostiikkaa tutkimalla, häiritsevätkö munuaiskystat PA:n seulontaverikokeita, arvioida PA:han liittyvien erilaisten CYP11B2 (aldosteronisyntetaasi) positiivisten löydösten esiintyvyyttä lisämunuaiskuorella ja niiden yhteyttä sydän- ja verisuonisairauksiin sekä äkkikuolemaan, sekä määrittää CYP11B2-positiivisten värjäyslöydösten esiintyminen lisämunuaiskuorella normaalissa väestössä.

Osatyössä I tutkittiin, oliko supprimoimattomalla plasman reniinillä yhteyttä munuaiskystiin, jotka havaittiin varjoainetehosteisessa tietokonetomografiassa. Munuaiskystat olivat yleinen löydös PA-potilailla ja tulokset viittaavat siihen, että tunnettujen reniiniä lisäävien tekijöiden, kuten verenpainelääkkeiden, suolarajoituksen ja munuaisvaltimon ahtauman lisäksi myös munuaiskystat voivat lisätä plasman reniinipitoisuutta ja vaikeuttaa PA:n diagnostiikkaa.

Osatyössä II arvioitiin immunohistokemiallisten CYP11B2-positiivisten löydösten yhteyttä taudin aiheuttamaan äkkikuolemaan ja sydän- ja verisuonisairauksiin. Äkkikuolleet luokiteltiin sairauden aiheuttamiin äkkikuolemiin ja ulkoisesta syystä johtuviin kuolemiin (onnettomuus, myrkytys ja itsemurha). Tulokset viittaavat siihen, että PA saattaa olla aiemmin tunnistamaton riskitekijä tautiperäiselle äkkikuolemalle. Osatyössä III arvioitiin immunohistokemiallisia CYP11B2-positiivisia löydöksiä normaalissa väestössä ulkoisen syyn vuoksi äkkikuolleilla. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että aldosteronia tuottavat mikropesäkkeet (APM, aldosterone-producing micronodule) ovat hyvin yleisiä keski-ikäisillä ja vanhemmilla aikuisilla normaaliväestössä, kun taas diffuusi CYP11B2-positiivisuus lisämunuaiskuorella oli harvinainen löydös. Totesimme myös huomattavan molemminpuolisen symmetrisyyden CYP11B2-värjäyslöydöksissä vasemman ja oikean lisämunuaiskuoren välillä.

Tämä väitöskirja tarjoaa uusia näkökulmia PA:n seulontaan, PA:n rooliin vakavana riskitekijänä sydän- ja tautiperäiselle äkkikuolemille ja CYP11B2- positiivisten lisämunuaislöydösten esiintyvyyteen normaalissa väestössä.

Primary aldosteronism (PA) is an underdiagnosed disease. In PA, autonomous aldosterone secretion leads to secondary hypertension, which promotes collagen deposition, cardiovascular fibrosis, endothelial dysfunction, perivascular inflammatory and fibrotic lesions, oxidative stress and renal impairment. These changes contribute to both cardiovascular (CV) and renovascular complications. Compared to essential hypertension, PA is associated with an increased risk of left ventricular hypertrophy, stroke, cardiac insufficiency and atrial fibrillation (AF). Hypertension – primary and secondary – is a leading cause of CV mortality and remains a major public health burden worldwide. Secondary hypertension, and particularly PA, may be curable if diagnosed at an early stage, thereby preventing associated CV complications.

The aim of this thesis was to improve diagnostics by investigating if renal cysts interfere with the screening of PA, to evaluate the prevalence of PA-associated CYP11B2 (aldosterone synthase) positive lesions in the adrenal cortex and their association with CV diseases and sudden death, and to define the CYP11B2 positive continuity of the adrenal glands in the general population.

In Study I, we investigated whether non-suppressed plasma renin is associated with renal cysts identified in contrast-enhanced computed tomography (CT). The cysts were a common finding in PA patients, and the results suggest that, in addition to the known renin-increasing factors such as antihypertensives, salt restriction and renal artery stenosis, renal cysts may also elevate plasma renin levels and complicate the diagnostics of PA.

Study II investigated the association of immunohistochemical CYP11B2 positive findings in patients experiencing sudden death, divided into groups of disease-induced sudden death and death due to exogenic reasons including trauma, intoxication and suicide. The results suggest that PA may be a previously unidentified risk factor for disease-induced sudden death.

Study III evaluated the immunohistochemical CYP11B2-positive findings in general population who died due to exogenic reasons. The study results suggest that aldosterone-producing micronodules (APM) are very common in middle-aged and older adults in general population, while diffuse CYP11B2 positivity in the adrenal cortex appears to be rare. We also found notable bilateral symmetry in CYP11B2 positive findings between the left and right adrenals.

In conclusion, this thesis provides new insights for screening of PA, on its role as a major risk factor for disease-induced sudden deaths and the prevalence of CYP11B2-positive adrenal findings in general population.