Estimating Paternal Genetic Contributions To Preeclampsia Risk Using Genomic Structural Equation Modeling

Abstract

Preeclampsia (PE) is pregnancy-specific hypertensive disorder characterized by new-onset hypertension and organ dysfunction after 20 weeks of gestation. It affects approximately 1-8% of pregnancies worldwide and remains a major cause of maternal and perinatal morbidity and mortality. Maternal and fetal genomes are known to contribute to PE susceptibility, but paternal contributions remain unclear. Epidemiological observations such as partner change and paternal family history of PE are associated with altered disease risk, indicating potential paternal genetic contribution. This thesis aimed to determine whether the paternal genome has independent effect on PE beyond its shared genetic effects with the fetus. To address this question, Genomic Structural Equation Modeling (Genomic SEM) was conduct-ed using maternal, fetal and paternal GWAS summary statistics. The analysis included 401,597 maternal samples, 435,076 fetal samples and 11,030 paternal samples, with paternal samples were derived from FinnGen and FINNPEC. Across four Genomic SEM model specifications, maternal genetic liability explained approximately 12-14.5% of the SNP-based variance in PE risk and was statistically significant (p = 1.10e-6). Whereas there was evidence for fetal contributions was 1-4.5 %, the paternal effects were consistently close to zero across all models, with non-significant p-values. These results do not support an independent paternal genetic contribution to maternal PE risk beyond the fetal genome. Instead, previously reported paternal associations may be mediated through fetal genetics and non-genetic mechanisms such as epigenetic or immunological factors. Limited statistical power in the paternal GWAS may have reduced sensitivity to detect small paternal effects. Overall, the findings highlight the predominance of maternal genetic liability in PE.

Pre-eklampsia (PE) on raskaudenaikainen tila, jolle on ominaista raskauden 20. viikon jälkeen alkanut kohonnut verenpaine ja siihen liittyvät elinvauriot. Pre-eklampsiaa esiintyy maailmanlaajuisesti 1-8 %:ssa raskauksista, ja se on yksi merkittävimmistä odottavien äitien ja sikiöiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä. Äidin ja sikiön genomien tiedetään vaikuttavan PE-alttiuteen, mutta isän genomin rooli on edelleen epäselvä. Epidemiologiset havainnot, kuten kumppanin vaihtuminen ja isän suvussa esiintyvä pre-eklampsia, on yhdistetty muutoksiin sairausriskissä, mikä viittaa mahdolliseen isäperäiseen vaikutukseen taudin synnyssä. Tämän tutkielman tavoitteena oli selvittää, onko isän genomilla itsenäistä vaikutusta pre-eklampsiariskiin vai selittyykö isän vaikutukset ainoastaan sikiön genetiikan välityksellä. Tätä kysymystä tutkittiin Genomic Structural Equation Modeling (Genomic SEM) -menetelmällä hyödyntäen äidin, lapsen ja isän genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS). Analyysiin sisältyi 401 597 äidin näytettä, 435 076 lapsen näytettä ja 11 030 isän näytettä, joista isään liittyvät aineistot muodostettiin meta-analyysillä FinnGen ja FINNPEC -aineistoista. Neljässä Genomic SEM -mallissa havaittiin, että äidin genomi selitti noin 12 - 14,5 % SNP-pohjaisesta vaihtelusta, ja tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä (p = 1.10e-6). Sikiön vaikutus oli pieni (1 - 4,5 %) eikä tilastollisesti merkitsevä, ja isän vaikutus oli kaikissa malleissa lähellä nollaa, p-arvojen ollessa tilastollisesti ei-merkitseviä. Tulokset eivät tue sitä, että isällä olisi itsenäistä geneettistä vaikutusta äidin pre-eklampsia riskiin sikiön genetiikan lisäksi. Aiemmin raportoidut isäperäiset yhteydet voisivat selittyä sikiön geneettisillä tekijöillä tai ei-geneettisillä mekanismeilla, kuten epigeneettisillä ja immunologisilla tekijöillä. Isän GWAS-aineistojen rajallinen tilastollinen voima saattoi kuitenkin heikentää kykyä havaita pieniä isäperäisiä vaikutuksia. Kokonaisuutena tulokset korostavat äidin genomin merkitystä taudin taustalla.