The Role of Epstein–Barr Virus Serology in Human Papillomavirus Infection Outcomes in Finnish Families

Abstract

Noin 1,5 miljoonaa syöpätapausta (≈8 %) liittyy vuosittain virusten aiheuttamaan onkogeneesiin. Näistä syöpää aiheuttavista viruksista merkittävin on ihmisen papilloomavirus (human papillomavirus, HPV), jonka aiheuttamista infektioista suurin osa on ohimeneviä, mutta jonka pitkäaikaiset infektiot lisäävät riskiä syövän synnylle. Niiden taustalla vaikuttavat erilaiset ympäristö- ja käyttäytymistekijät kuten seksuaalinen käyttäytyminen ja tupakointi, mutta myös mahdollisesti muut patogeenit, kuten Epstein-Barrin virus (EBV). EBV on laajalle levinnyt herpesvirus, joka on tunnettu roolistaan mononukleoosissa sekä tietyissä syövissä. HPV:hen liittyvien suunielusyöpien määrä on kasvanut viime vuosikymmeninä, mutta niiden etiologinen yhteys virukseen on selvästi heikompi kuin kohdunkaulansyövässä, mikä viittaa muiden altistavien tekijöiden, kuten muiden patogeenien, merkitykseen.

Tämä väitöskirja on osa suomalaista perhekohorttitutkimusta (Finnish Family HPV Study) ja tarkastelee neljän eri EBV antigeenin serologiaa sekä niiden yhteyttä pitkäaikaisiin HPV-infektioihin. Tutkimuksessa selvitimme riskitekijöitä korkeille EBV vasta-aineille sekä niiden yhteyksiä suun ja genitaalien HPV-infektioihin vanhemmilla. Tarkastelimme myös EBV-vasta-aineiden kehitystä sekä niiden kytköksiä HPV-infektioihin lapsilla ensimmäisten kolmen elinvuoden ajan.

Tulosten mukaan lähes kaikki, jopa yli 98 %, suomalaisista aikuisista ovat EBV-seropositiivisia. Sen sijaan EBV infektiot alle 3-vuotiailla ovat suhteellisen harvinaisia, ja vain noin viidesosa lapsista saa serologialla varmistettavan EBV infektion ennen kolmatta ikävuotta. Vanhempien atopia oli yhteydessä heidän kohonneisiin EBV-vasta-ainetasoihinsa ja isän korkea koulutustaso oli yhteydessä alhaisempaan riskiin saada varhaislapsuuden EBV-infektio. Korkeat EBV-vasta-aineet lisäsivät riskiä pitkäaikaisiin HPV-infektioihin isillä, mutta äideillä vastaavaa yhteyttä ei havaittu. Lapsuuden EBV-infektio ei lisännyt HPV-infektioiden riskiä kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana.

Vaikka selkeää näyttöä EBV:n vaikutuksesta HPV:n taudinkulkuun ei saatu, havaitsimme kuitenkin huomionarvoisia tuloksia liittyen korkeiden EBV-vasta-aineiden vaikutuksesta suomalaisten miesten suun HPV infektioiden pitkittymiseen. Tulokset korostavat EBV:n mahdollista roolia HPV-infektioiden pitkittymisessä ja tukevat jatkotutkimuksen tarvetta näiden virusten vuorovaikutuksesta.

Approximately 1.5 million cancer cases annually (≈8%) are attributable to viral oncogenesis, predominantly due to human papillomavirus (HPV). While most HPV infections are transient, persistent cases increase the risk of cancer development. Potential factors influencing persistence and possible progression include environmental and behavioral factors such as sexual behaviors and tobacco smoking, but also potentially the role of other infectious agents, like Epstein-Barr virus (EBV). EBV is a ubiquitous herpesvirus known for its role in infectious mononucleosis and several malignancies. Although the incidence of HPV-related oropharyngeal cancers has risen in recent decades, their etiological association with HPV remains considerably weaker than in cervical cancer, suggesting a contribution of additional risk factors, including other pathogens.

This thesis is a part of the longitudinal Finnish Family HPV Study and examines the serology of four EBV antigens in relation to persistent HPV infections. We investigated risk factors for elevated EBV antibody levels and their associations with oral and genital HPV infections in parents. Additionally, we evaluated the development of EBV antibodies and their association with HPV infection outcomes in children during the first three years of life.

Our results revealed that nearly all Finnish adults (>98%) were EBV-seropositive, whereas EBV infections in children under three years of age were relatively uncommon, with only about one-fifth acquiring a serologically confirmed infection before age three. Parental atopy was associated with higher EBV antibody levels, and higher paternal education was associated with a lower risk of early childhood EBV infection. High titers of EBV antibodies increased the risk of persistent oral HPV infections in fathers, but no comparable association was observed in mothers. Childhood EBV infection did not increase the risk of HPV acquisition or persistence within the first three years of life.

Although no definitive evidence was found for a pathogenic interaction between EBV and HPV, our findings highlight intriguing associations between high EBV antibody levels and persistent oral HPV infections in men. These results underscore the potential role of EBV in the natural history of HPV infections and support further research into the interplay between these oncogenic viruses.