DNA-metylaatio ja sen muutokset elinkaaren varrella: Katsaus CpH-metylaation näkökulmasta

Abstract

DNA:n metylaatiolla tarkoitetaan metyyliryhmän liittämistä sytosiiniemäkseen DNA-juosteessa. Metylaatio on osa epigeneettistä säätelyä ja se tunnetaan yleisesti geenien ilmentymistä säätelevänä tekijänä. Metylaatiota on tutkittu pitkään vahvasti painottaen DNA-sekvenssiä, jossa metyyliryhmän sisältävää sytosiinia seuraa guaniini. Tästä käytetään termiä CpG-metylaatio. CpGmetylaation lisäksi on kuitenkin havaittu, että metylaatiota esiintyy myös sytosiineissa, joita seuraa jokin muu kuin guaniini. Tällaista metylaatiota kutsutaan non-CpG- tai CpH-metylaatioksi. CpHmetylaatio on ollut vaikeampi havaita, koska vain pieni osa CpH-paikoista on metyloitunut verrattuna CpG-paikkoihin. Kuitenkin suurin osa selkärankaisten genomin sytosiineista sijaitsee CpH-paikoissa, joten karkeasti neljännes koko genomin metylaatiosta on CpH-metylaatiota. Metylaation perusmekanismit kuitenkin tunnetaan hyvin. Metylaatiosta vastaavat DNAmetyylitransferaasiperheen entsyymit. Lisäksi metylaatiota voidaan poistaa joko aktiivisesti tai passiivisesti. Aktiivisella reitillä tarvitaan TET-perheen entsyymejä. TET-entsyymeillä on myös osittainen rooli passiivisella reitillä, mutta passiivinen metylaation katoaminen voi tapahtua myös ilman kyseisiä entsyymejä DNA:n replikaation yhteydessä. CpH-metylaatiotason on todettu olevan huomattavasti korkeampi tietyissä pitkäikäisissä sekä jakautumiskykyisissä solutyypeissä. Kantasolut ja neuronit ovat olleet erityisesti tutkimuksen kohteena. Pitkäikäisten ei-jakautuvien solujen on havaittu ilmentävän CpH-metylaatiota enemmän CAC-sekvenssissä, kun taas korkean jakautumiskyvyn omaavilla soluilla CpH-metylaatio rikastuu CAG-sekvenssiin DNA:ssa. Metylaatiosekvenssillä on huomattu olevan yhteys geenien ilmentymiseen. CpH-metylaatio kertyy tasaisesti vanhenemisen myötä pitkäikäisiin ei-jakautuviin soluihin. CpHmetylaation ikäassosioituneita muutoksia ja niiden taustalla olevia prosesseja on alettu selvittämään vasta vähän aikaa sitten, joten aiheesta on vielä vähän näyttöä. Tässä tutkielmassa pyrittiin selvittämään kirjallisuuden sekä ihmisen verinäytteille tehdyn metylaatioanalyysin avulla ikäassosioituneen CpH-metylaatiotason muutoksia ja mahdollisia vaikutuksia. Tulokset viittaavat CpH-metylaation muuttuvan kirjallisuudessa kuvatun CpG-metylaation kaltaisesti iän myötä. Vaikka kokeellisen osuuden tulokset ovat saman suuntaisia kuin aiemmat löydökset, havaintojen luotettavuuteen vaikuttaa tässä tutkimuksessa metylaation mittaamiseen käytetyn sirun puutteellinen CpH-koettimien kattavuus. Aivot vaikuttavat tällä hetkellä lupaavimmalta tulevaisuuden tutkimuskohteelta CpH-metylaation muutoksille. Aivotutkimus pitää sisällään kuitenkin paljon eettisiä ongelmia, joten myös vaihtoehtoisia tutkimuskohteita olisi hyvä pohtia.