Detection of Asthma-Related Bronchial Obstruction and Its Reversibility Through PEF and FEV1 Measurements

Abstract

Astma on yksi maailman yleisimmistä ja merkittävimmistä kroonisista sairauksista, ja se vaikuttaa noin 339 miljoonaan ihmiseen aiheuttaen yli tuhat kuolemaa päivittäin. Astman diagnosointi perustuu tyypillisiin oireisiin ja ihanteellisesti myös objektiivisiin keuhkofunktiomittauksiin, kuten spirometrialla tehtävään bronkodilataatiovasteen mittaukseen, erilaisiin provokaatiotesteihin keuhkoputkien yliherkkyyden arvioimiseksi sekä keuhkojen toiminnan vuorokausivaihtelun seurantaan. Astman diagnostiikan keskeiset parametrit ovat huippuvirtaus (PEF) ja sekuntikapasiteetti (FEV₁). PEF- ja FEV₁-muutosten välinen suhde keuhkoputkien supistumisen ja laajenemisen yhteydessä on kuitenkin yhä epäselvä.

Tämä väitöskirja koostuu neljästä retrospektiivisestä rekisteritutkimuksesta, joiden tavoitteena oli arvioida, kuinka hyvin suhteelliset PEF-muutokset kuvaavat keuhkoputkien supistumista ja laajenemista, kun nämä määritellään suhteellisten FEV₁-muutosten perusteella lapsilla ja aikuisilla. Juoksurasitus- ja metakoliinialtistuskokeita, joita molempia seurasi salbutamolin annostelu, käytettiin indusoidun keuhkoputkien supistumisen ja laajenemisen malleina. Lisäksi tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan kansainvälisten astmaohjeiden nykyisen suosituksen perustelut PEF-mittausten käytölle lasten juoksurasituskokeessa sekä selvittämään, onko suositeltu raja-arvo optimaalinen.

Spirometria ja molemmat altistuskokeet suoritettiin kokeneiden terveydenhuollon ammattilaisten toimesta kansainvälisiä suosituksia noudattaen. Rasituskoe koostui vapaasta ulkona juoksemisesta, ja spirometriamittaukset tehtiin ennen rasitusta sekä 2, 5, 10 ja 15 minuuttia rasituksen jälkeen. Kokeen jälkeen lapsille annettiin salbutamolia, ja spirometria toistettiin. Metakoliinialtistus sisälsi alkuvaiheen spirometriamittauksen, jonka jälkeen potilaat hengittivät suolaliuosta ilman metakoliinia ja spirometria toistettiin. Tämän jälkeen annettiin kumulatiiviset metakoliiniannokset, joiden suuruudet olivat 18, 72, 270, 810 ja 2600 μg, viiden minuutin välein, ja spirometria toistettiin jokaisen annoksen yhteydessä. Altistuksen jälkeen annettiin salbutamolia, ja lopuksi tehtiin vielä yksi spirometriamittaus. PEF- ja FEV₁-muutosten vertailuun vasteparametreina käytettiin regressioanalyysia, Pearsonin korrelaatiokerrointa, Bland–Altman-kaaviota, receiver operating characteristic (ROC) -analyysiä, herkkyyttä, tarkkuutta, positiivista ennustearvoa (PPV), negatiivista ennustearvoa (NPV) ja Cohenin kappakerrointa.

Teknisesti epäluotettavat mittaukset suljettiin pois analyysistä, minkä jälkeen jäljelle jäi 326 lasten juoksurasituskoetta ja 878 aikuisten metakoliinialtistuskoetta. Lapsista 326 ja aikuisista 869 tuotti luotettavia bronkodilataatiotuloksia. PEF- ja FEV₁-muutosten välinen korrelaatio vaihteli kohtalaisesta vahvaan, korrelaatiokertoimien ollessa välillä 0,67–0,79. Vaikka ROC-analyysit saavuttivat erinomaisia tai hyviä AUC-arvoja (area under the curve), PEF- ja FEV₁-mittaukset tunnistivat suurelta osin eri yksilöitä. Cohenin kappakertoimen arvot olivat välillä 0,199–0,680 eli PEF- ja FEV₁-muutosten välinen yhtenevyys vaihteli vähäisestä merkittävään.

Nykyisin suositeltu 15 %:n PEF-laskun raja-arvo lasten juoksurasituskokeessa ei ollut optimaalinen 15 %:n FEV₁-laskun havaitsemisessa, sillä yli puolet positiivisista tuloksista oli vääriä. Kappa-arvon perusteella paras yhtenevyys saavutettiin 25 %:n raja-arvolla, mutta silläkin yli viidennes positiivisista tuloksista oli vääriä. Tämä korkeampi raja-arvo johti myös heikentyneeseen herkkyyteen (73 %), mutta parempaan tarkkuuteen (94 %) ja NPV:hen (92 %). Aikuisten metakoliinialtistuskokeessa PEF-laskun tarkkuus oli yleensä parempi kuin herkkyys, ja NPV oli korkeampi kuin PPV 15 %:n FEV₁-laskun havaitsemisessa. Kappakertoimen perusteella parhaan yhtenevyyden antoi 15 %:n PEF-laskun raja-arvo, jolla 15 %:n FEV₁-laskun havaitsemisen PPV oli vain 59 %, kun taas NPV oli huomattavasti korkeampi (94 %). Herkkyys ja tarkkuus olivat vastaavasti 66 % ja 92 %.

Lasten bronkodilataatiokokeessa PEF-arvon nousun tarkkuus oli yleensä parempi kuin herkkyys, ja NPV oli korkeampi kuin PPV. Kappakertoimen perusteella parhaan yhtenevyyden 12 %:n ja 0.2 litran FEV₁-nousun havaitsemisessa antoi 20 %:n PEF-suureneminen. Tällä raja-arvolla herkkyys (61 %) ja PPV (70 %) olivat matalia, mutta tarkkuus (88 %) ja NPV (83 %) suhteellisesti korkeampia. Aikuisten bronkodilataatiokokeessa havaitsimme, että PEF-arvon nousulla oli parempi tarkkuus ja PPV kuin herkkyys ja NPV kaikilla tutkituilla raja-arvoilla. Kappa-kertoimen perusteella parhaan yhtenevyyden 12 %:n ja 0.2 litran FEV₁-nousun havaitsemisessa antoi 10 %:n PEF-suureneminen, jolla saavutettiin suhteellisen alhaiset ja keskenään samankaltaiset arvot herkkyydessä (75 %), tarkkuudessa (79 %), PPV:ssä (77 %) ja NPV:ssä (77 %).

Johtopäätöksenä, PEF-muutos ei ole luotettava parametri keuhkofunktion vaihteluiden havaitsemiseksi, kun ne määritellään FEV₁-muutoksen perusteella. Lasten juoksurasituskokeeseen suositeltu PEF-raja-arvo ei ole optimaalinen ja johtaa suureen väärien positiivisten tulosten osuuteen. Koska PEF-muutos ei ole luotettava keuhkofunktion vaihteluiden havaitsemisessa ja pieniä kannettavia spirometreja on nykyään saatavilla, kotispirometriaseurantaa tulisi tutkia tarkemmin mahdollisena vaihtoehtona PEF-seurannalle.

Asthma is one of the most prevalent and significant chronic diseases worldwide, affecting approximately 339 million people and causing over a thousand deaths each day. Asthma diagnosis relies on characteristic symptoms and, ideally, objective lung function tests, including spirometry to detect bronchodilator response, various bronchial challenge tests to assess bronchial hyperreactivity, and the monitoring of diurnal variations in lung function. The critical parameters for asthma diagnostics are peak expiratory flow (PEF) and forced expiratory volume in one second (FEV₁). However, the relationship between changes in PEF and FEV₁ during bronchoconstriction and bronchodilation remains unclear.

This dissertation comprises four retrospective chart reviews that aimed to assess how accurately change in PEF reflects airway obstruction and relaxation, as defined by change in FEV1, in children and adults. Exercise and methacholine challenge tests, each followed by salbutamol administration, were used as models of induced airway obstruction and subsequent dilation. Additionally, we sought to evaluate the justification for the current recommendations in international asthma guidelines for using PEF in children’s exercise challenge testing and to assess whether the suggested cut-off value is optimal.

Spirometry and both challenges were performed by experienced healthcare professionals and conducted according to international guidelines. The exercise challenge consisted of free running outside, with spirometry measurements taken before exercise and at 2, 5, 10, and 15 minutes post-exercise. After the challenge, the children received salbutamol, and spirometry was repeated. The methacholine challenge involved an initial baseline spirometry measurement followed by a diluent step with saline solution and another spirometry measurement. Subsequently, cumulative methacholine doses of 18, 72, 270, 810, and 2600 μg were administered at 5-minute intervals, with spirometry measurements performed concurrently. Following the challenge, salbutamol was administered, and a final spirometry measurement was recorded. Regression analysis, Pearson correlation coefficient, Bland–Altman plot, receiver operating characteristic (ROC) analysis, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), and Cohen’s kappa coefficient were used to compare changes in PEF and FEV₁ as outcome measures.

After excluding technically unreliable measurements, 326 exercise challenges in children and 878 methacholine challenges in adults remained. Among these, 326 children provided reliable bronchodilation data, as did 869 adults from the methacholine challenge group. The correlation between the changes in PEF and FEV₁ ranged from moderate to strong, with correlation coefficients between 0.67 and 0.79. Despite the ROC analyses demonstrating excellent or good areas under the curve, the individuals identified as positive by each parameter only partially overlapped. According to Cohen’s kappa coefficient, the agreement between changes in PEF and FEV₁ ranged from slight to substantial, with values between 0.199 and 0.680.

The currently recommended cut-off value of a 15% decrease in PEF for children in the exercise challenge was not optimal for detecting a 15% reduction in FEV₁, as over half of the positive tests were false. Even with a cut-off value of 25%, which showed the best agreement according to the kappa value, over a fifth of the positives were still false. This higher cut-off value also resulted in significantly diminished sensitivity (73%) but better specificity (94%) and NPV (92%). In the methacholine challenge in adults, the specificity of PEF decrease was generally higher than sensitivity, and NPV was higher than PPV in detecting a 15% reduction in FEV₁. Using the cut-off value of a 15% decrease in PEF, which achieved the highest kappa coefficient, PPV for detecting a 15% reduction in FEV₁ was low at 59%, while NPV was markedly higher at 94%. The corresponding sensitivity and specificity were 66% and 92%, respectively.

In the bronchodilation test in children, the specificity of PEF increase was generally higher than the sensitivity, and NPV was higher than PPV. According to the kappa coefficient, a 20% improvement in PEF showed the best agreement for detecting a 12% and 0.2 L increase in FEV₁, yielding low sensitivity (61%) and PPV (70%) but relatively higher specificity (88%) and NPV (83%). In the bronchodilation test in adults, we found that PEF increase had better specificity and PPV than sensitivity and NPV across all cut-off values studied. A 10% improvement in PEF yielded the highest kappa coefficient, with relatively low and similar values for sensitivity (75%), specificity (79%), PPV (77%), and NPV (77%) in detecting a 12% and 0.2 L increase in FEV₁.

We conclude that PEF change is not a reliable parameter for detecting change in lung function, as defined by change in FEV1. The recommended PEF cut-off value for exercise challenge in children is suboptimal, resulting in a high false positive rate.