Anticoagulation Drugs and Risk of Cancer Death : Focus on prostate and breast cancer

Abstract

Eturauhassyöpä on globaalisti miesten yleisin syöpä ja viidenneksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja miehillä. Naisilla rintasyöpä on yleisin sekä ilmaantuvuuden että kuolleisuuden osalta. Tutkimuksissa on havaittu yhteyksiä syöpien kehittymisen ja hyytymisjärjestelmän välillä. Kokeellisissa eläintutkimuksissa useita hyytymistekijöitä on yhdistetty syöpätapahtumiin sekä ennustetta heikentäen että parantaen. Havainnollistavia tutkimuksia aiheesta on vähän, ja ne keskittyvät pääosin varfariiniin ja muutamiin syöpätyyppeihin. Varfariini on perinteisesti ollut käytetyin verenohennuslääkitys mutta viime vuosina suorat verenohennuslääkkeet ovat yleistyneet. Aiemmissa tutkimuksissa on raportointi suotuista yhteyttä varfariinin ja eturauhassyöpäriskin välillä.

Yhteyttä varfariinin ja muiden verenohennuslääkkeiden ja eturauhassyöpäriskin sekä syöpäkuolleisuuden välillä analysoitiin käyttämällä tutkimusväestönä tutkimuksen ’the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer’ väestöä sekä maanlaajuisesti rintasyöpään vuosina 1995-2013 sairastuneita naisia. Hypoteesina oli arvioida, onko väestötason tutkimuksissa todella havaittavissa suotuista vaikutusta verenohennuslääkkeiden ja syöpäriskin ja syöpäpotilaiden syöpäkuolleisuuden välillä.

Tarvittava tieto syöpätapauksista saatiin Suomen Syöpärekisteristä ja kuolinsyytiedot Tilastokeskuksen Kuolinsyy-rekisteristä. Varfariinin ja muiden verenohennuslääkkeiden käyttö kuten myös muiden lääkkeiden tiedot (nämä edustivat analyysissä liitännäissairauksia) saatiin KELAn Reseptikeskuksen kautta. Tätä ja muuta dataa hyödynnettiin analyysivaiheessa.

Tämä väitöskirja koostuu neljästä osajulkaisusta. Ensimmäiset kolme tutkimusta hyödynsivät tutkimuksen ’the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer’ väestöä, ja neljäs julkaisu pohjautui kansallisiin naisten rintasyöpätapauksiin vuosina 1995-2013. Ensimmäinen tutkimus keskittyy yhteyteen varfariinin ja eturauhassyöpäriskin välillä. Toisessa osajulkaisussa tutkitaan eturauhassyöpäpotilaiden eturauhassyöpäkuolleisuuden ja verenohennuslääkityksen välistä yhteyttä. Kolmas tutkimus tarkastelee yhteyttä yleisemmän syöpäkuolleisuuden ja verenohennuslääkityksen välillä. Neljäs tutkimus keskittyy rintasyöpäpotilaiden rintasyöpäkuolleisuuden ja verenohennuslääkityksen väliseen yhteyteen.

Tutkimusväestössä ei löydetty yhteyttä eturauhassyöpäriskin ja varfariinin käytön välillä, toisin kuin useissa aiemmissa tutkimuksissa. Pääanalyysissä riski oli jopa koholla, mutta viiveanalyyseissä yhteys nollautui. Tämä selittynee protopaattisen harhan hallinnalla viiveanalyyseissä. Pääanalyyseissä havaittiin koholla oleva eturauhassyöpä- ja rintasyöpäkuoleman riski verenohennuslääkkeiden käyttöön liittyen. Viiveanalyyseissä kohonnut riski pieneni mutta pysyi tilastollisesti merkitsevänä rintasyöpäpotilaiden kuolleisuuden osalta mutta katosi eturauhassyöpäpotilaiden kuolleisuuden osalta. Tutkimustulokset eivät tue teorioita ja tuloksia kokeellisten tutkimusten raportoimasta suotuisasta vaikutuksesta verenohennuslääkkeiden ja ennusteen osalta.

Tulevien tutkimusten tulisi erityisesti tarkastella yhteyttä uudempien suorien verenohennuslääkkeiden ja syöpäkuolleisuuden välillä, koska nämä hyytymistekijä Xa:han ja/tai trombiiniin vaikuttavat lääkkeet ovat koe-eläinmalleissa olleet vaikutuksiltaan lupaavia. Ihmisväestön epidemiologisia tutkimuksia aiheesta tarvitaan, jotta voidaan arvioida mahdollista väestötason ennustehyötyä.

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer among men and the fifth leading cause of cancer-related death worldwide. In women, breast cancer (BrCa) is the most prevalent in terms of both incidence and mortality. Research has identified associations between cancer progression and the coagulation cascade. Experimental animal studies have linked various coagulation factors to both the promotion and inhibition of cancerous events. However, observational studies on this topic have been limited, primarily focusing on warfarin use and a few specific cancer types. Warfarin has traditionally been the most commonly used anticoagulant, but in recent years, the use of direct oral anticoagulants has increased. Previous studies have reported a potential favorable association between warfarin use and the risk of PCa.

The relationship between warfarin and other anticoagulant drugs and the risk of PCa, as well as cancer mortality—particularly focusing on prostate and BrCa —was examined using data from the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer and a nationwide cohort of Finnish women diagnosed with BrCa between 1995 and 2013. The hypothesis was to assess whether a favorable association exists between anticoagulant use and cancer risk and mortality at the population level.

Information on cancer cases was obtained from the Finnish Cancer Registry, and cause-of-death data was sourced from Statistics Finland’s Cause of Death Registry. Data on warfarin and other anticoagulant use, along with other medications (used as proxies for comorbidities in the analysis), were collected from the Prescription Register of the Social Insurance Institution of Finland. These data were utilized in the analysis of the study results.

This thesis consists of four publications. The first three studies analyze the population of the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, while the fourth study uses a nationwide cohort of Finnish women diagnosed with BrCa between 1995 and 2013. The first study investigates the association between warfarin use and the risk of PCa. The second study evaluates PCa survival among anticoagulant users. The third study explores the association between anticoagulant use and cancer mortality. The fourth study examines BrCa survival among anticoagulant users.

This study did not find significant associations between warfarin use and PCa risk, contrary to the findings of several previous studies. Although an elevated risk was observed in the primary analysis, this increase in risk was no longer significant in the lag-time analyses. This is most likely due to the control of protopathic bias in the lag- time analyses. An increased risk of death from prostate and BrCa was detected in the non-lagged analyses among anticoagulant users. However, in the lag-time analyses, the risk for BrCa remained statistically significant, while the risk for PCa disappeared. The results of this study do not support the hypotheses or findings from experimental studies that suggest a potential survival benefit associated with anticoagulant use.

Future research should focus on determining whether the use of newer direct oral anticoagulants is associated with cancer survival, as anticoagulants targeting Factor Xa and/or thrombin have been shown to reduce metastasis and increase survival in animal studies. Epidemiological studies in human populations are needed to evaluate the potential survival benefits of these anticoagulants at the population level.