Computed Tomography and Childhood Central Nervous System Tumors : Incidence, Trends, and Risk

Abstract

Lasten keskushermoston kasvaimet ovat lasten yleisimpiä kiinteitä kasvaimia ja merkittävin syöpäkuolemien syy. Vaikka näiden kasvainten ilmaantuvuus on suurentunut viime vuosikymmeninä, lapsuuden keskushermoston kasvainten syyt ovat suurelta osin tuntemattomia. Altistuminen suurille ionisoivan säteilyn annoksille on tunnistettu riskitekijä, mutta pienten säteilyannosten merkityksestä on niukasti näyttöä ja se on epävarmempaa. Tietokonetomografia (TT) on yleisesti käytetty diagnostinen kuvantamismenetelmä, joka hyödyntää matala-annoksista ionisoivaa säteilyä (röntgensäteitä) luodakseen tarkkoja poikkileikkauskuvia. Sen käyttö lapsilla lisääntyi merkittävästi 1990-luvulla ja 2000-luvun alussa, mikä herätti huolta mahdollisista pitkäaikaisista terveysriskeistä, erityisesti säteilyn aiheuttamista syövistä. Lapset ovat alttiimpia säteilyn terveysriskeille kehittyvien elinten ja pidemmän elinajan vuoksi, jolloin haittavaikutuksilla on enemmän aikaa ilmetä. Epidemiologisissa tutkimuksissa on selvitetty lasten TT-altistuksen yhteyttä myöhempään syöpäriskiin, mutta tulokset ovat vaihdelleet tutkimusasetelman, seuranta-ajan, annosarviointimenetelmien ja sekoittavien tekijöiden käsittelyn vuoksi. Yksi epävarmuuden lähde on aihesekoittuneisuus, joka syntyy, mikäli TT- kuvauksen indikaationa oleva sairaus itsessään lisää syöpäriskiä.

Tämä väitöskirja, joka toteutettiin osana RiFaTuB-projektia (Risk Factors for Tumors of the Brain in children), pyrki kuvaamaan lasten TT-kuvausten käyttötapoja ja trendejä, arvioimaan lapsuuden keskushermoston kasvainten ilmaantuvuutta ja sen muutoksia sekä määrittämään TT-kuvantamiseen liittyvän säteilyaltistukseen aiheuttaman aivokasvainriskin suuruuden. Väestöpohjainen valtakunnallinen tutkimus hyödynsi kansallisia terveysrekistereitä. Aineisto koostui 1142 lapsuuden keskushermoston kasvaimesta (pahanlaatuiset ja hyvänlaatuiset), jotka diagnosoitiin vuosina 1990–2016 ja tunnistettiin Suomen syöpärekisteristä (SyRe). Jokaista tapausta kohden valittiin kolme verrokkia (yhteensä 3425), jotka kaltaistettiin syntymäkuukauden, -vuoden ja sukupuolen mukaan Digi- ja väestötietovirastosta (DVV).

TT-kuvausten tiedot (73,035 kuvausta) kerättiin kymmenestä suuresta sairaalasta vuosilta 1976–2011. Aineiston kattavuudeksi jakson lopussa arvioitiin 87 % kaikista lasten TT-kuvauksista. Aivoihin kohdistuvat annokset pään/kaulan TT-kuvauksista arvioitiin käyttämällä Yhdysvaltain kansallisessa syöpäinstituutissa kehitettyä annoslaskentajärjestelmää (NCICT), joka perustuu laitekohtaisiin tietoihin ja asiantuntijoiden määrittämiin kuvausparametreihin. Tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä, kuten perinnöllisestä alttiudesta, aiemmista syövistä ja vanhempien sosioekonomisesta asemasta (SES), kerättiin useista rekistereistä. TT-kuvausten (1996–2010) ja keskushermoston kasvainten ilmaantuvuuden (1990–2017) trendit analysoitiin Poisson- ja Joinpoint-regressiolla. Ehdollisella logistisella regressiolla arvioitiin pään/kaulan TT-altistukseen liittyviä aivokasvainriskin vetosuhteita (OR) ja ylimääräisiä vetosuhteita (EOR) per 100 mGy, käyttäen 5 vuoden viivettä ja vakioiden vanhempien SES:n vaikutusta. Analyysit toteutettiin sekä sisällyttäen että sulkien pois tutkimushenkilöt, joilla oli perinnöllinen alttius tai aiempi syöpä aihesekoittuneisuuden arvioimiseksi.

Lasten TT-kuvantaminen Suomessa lisääntyi vuosina 1996–2002 (vuotuinen muutos (APC)=4.9%, 95% LV 3.5%, 6.3%), mutta väheni merkittävästi sekä yliopisto- että keskussairaaloissa vuoteen 2006 asti (APC=−6.9%, 95% LV −10.4%, −3.2%), minkä jälkeen taso vakiintui. Pään/kaulan TT-kuvaukset olivat yleisimpiä (63.5%), mutta niiden käyttö väheni eniten. Keskimääräinen ikävakioitu ilmaantuvuus lapsuuden keskushermoston kasvaimille (1990–2017) oli 4.30 (95% LV 4.26, 4.34) tapausta 100 000 lapsivuotta kohden, ollen korkeampi pojilla ja 0–4-vuotiailla lapsilla. Yleisimmät kasvaintyypit olivat pilosyyttinen astrosytooma (30%) ja medulloblastooma (10%). Kokonaisilmaantuvuudessa havaittiin lievä mutta merkitsevä kasvu (APC=0.8%, 95% LV 0.2%, 1.4%), joka johtui pääosin matala- asteisista (gradus 1) kasvaimista (APC=1.0%, 95% LV 0.1%, 2.0%).

Kun perinnöllinen alttius tai aiemmat syövät poissuljettiin ja sovellettiin 5 vuoden viivettä, vähintään kerran pään/kaulan TT-kuvatuilla lapsilla oli merkitsevästi kohonnut aivokasvainriski verrattuna altistumattomiin (OR=2.84, 95 % LV 1.12, 7.19). Annos-vaste oli merkitsevä, EOR 5.50 (95% LV 0.31, 10.95) 100 mGy kohti. Perinnöllisen alttiuden tutkimushenkilöiden sisällyttäminen analyysiin suurensi riskiarvioita (OR=5.15, EOR=7.80), mikä viittaa aihesekoittuneisuuteen.

Tutkimus vahvistaa lasten TT-kuvauksien aiheuttaman säteilyannoksen yhteyden aivokasvainriskeihin. Tulokset korostavat säteilysuojelun merkitystä. Lasten kuvantamisessa on tarpeen käyttää erityisprotokollaa ja harkita vaihtoehtoisia kuvantamismenetelmiä kuten MRI:tä ja ultraääntä. Lasten aivokasvainten ilmaantuvuuden pieni suureneminen liittynee diagnostiikan ja rekisteröinnin paranemiseen, vaikka vähäistä todellista yleistymistä ei voi sulkea pois.

Childhood central nervous system (CNS) tumors are the most common solid tumors and the leading cause of cancer death in children. Despite their burden, the underlying causes of childhood CNS tumors are still largely unknown. Exposure to high doses of ionizing radiation is a well-established risk factor, whereas evidence regarding the carcinogenic potential of low-dose exposures remains limited and less certain. Computed tomography (CT) is a widely used diagnostic imaging technique that utilizes low doses of ionizing radiation (x-rays) to create detailed cross-sectional images of the human body. Its use in children increased considerably during the 1990s and early 2000s, raising concerns about potential long-term health risks, particularly the risk of radiation-induced malignancies. Children are considered more vulnerable to radiation effects due to their greater biological radiosensitivity and longer lifespan, allowing more time for potential effects to manifest. Epidemiological studies have investigated the association between pediatric CT exposure and subsequent cancer risk, but the risk estimates obtained show variation due to differences in study design, follow-up duration, dose estimation methods, and the handling of confounding factors, particularly confounding by indication, where the underlying condition prompting the CT scan also increases cancer risk.

This doctoral dissertation, conducted within the framework of the RiFaTuB (Risk Factors for Tumors of the Brain in children) project in Finland, aimed to characterize utilization patterns and temporal trends of pediatric CT imaging, estimate incidence rates and trends of childhood CNS tumors, and quantify the risk of childhood brain tumors associated with radiation exposure from CT imaging, considering potential biases. The nationwide, population-based study utilized high-quality Finnish national health registers, enabling a methodologically rigorous assessment of pediatric CT exposure and CNS tumor risk. Cases included 1142 primary childhood CNS tumors (malignant and non-malignant) diagnosed between 1990 and 2016, identified via the Finnish Cancer Registry (FCR). Three controls (3425 total) per case were matched by birth month, year, and sex from the Digital and Population Data Services Agency (DVV).

Information on CTs (73,035 scans) was obtained from ten major Finnish hospitals covering the period 1976–2011, estimated to represent up to 87% of all pediatric CT scans nationwide. Absorbed brain doses from head/neck CTs were estimated using the National Cancer Institute Dosimetry System for Computed Tomography (NCICT), incorporating scanner-specific information and expert-defined parameters. Data on potential confounders, including cancer predisposition syndromes (CPS), previous malignancies, and parental socioeconomic status (SES), were obtained from various registers. Trends in CT use (1996–2010) and CNS tumor incidence (1990–2017) were analyzed using Joinpoint and Poisson regressions. Conditional logistic regression was used to estimate odds ratios (ORs) and excess odds ratios (EORs) for brain tumor risk per 100 mGy of cumulative brain dose from head/neck CTs, applying a 5-year lag period and adjusting for parental SES. Analyses were performed with and without participants with CPS or previous malignancies to assess confounding by indication. Pediatric CT utilization in Finland increased between 1996 and 2002 (annual percent change (APC)=4.9%, 95% CI 3.5%, 6.3%), then declined significantly across both academic and central hospitals from 2002 to 2006 (APC=−6.9%, 95% CI−10.4%, −3.2%), after which it stabilized. Head/neck CTs were the most common type (63.5%) but showed the largest decline. The average annual age-standardized incidence rate (ASR) for childhood CNS tumors (1990–2017) was 4.30 (95% CI 4.26, 4.34) per 100,000 child-years, higher in boys and children aged 0–4 years. Pilocytic astrocytoma (30%) and medulloblastoma (10%) were the most frequent subtypes. Overall CNS tumor incidence showed a slight but significant increase (APC=0.8%, 95% CI 0.2%, 1.4%), primarily driven by low-grade (grade 1) tumors (APC=1.0%, 95% CI 0.1%, 2.0%).

After excluding participants with CPS or previous malignancies and applying a 5- year lag, children with ≥1 head/neck CT scan had a significantly higher risk of brain tumors compared to non-exposed children (OR=2.84, 95% CI 1.12, 7.19). A dose- response relationship was evident, with an EOR of 5.50 (95% CI 0.31, 10.95) per 100 mGy of cumulative brain dose. Including participants with CPS substantially increased the risk estimates (OR=5.15, EOR=7.80), indicating confounding by indication.

This nationwide Finnish study confirms a significant association between radiation exposure from pediatric CT scans and an increased risk of brain tumors. While CT use in children has declined in Finland since 2002, the observed risk underscores the continued importance of adhering to justification and optimization principles in radiological protection, particularly using pediatric-specific protocols and considering non-ionizing alternatives like magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound when appropriate. The slight increase in overall childhood CNS tumor incidence, mainly due to low-grade tumors, may be attributable to ongoing improvements in diagnostics and registration, although a genuine modest increase cannot be excluded. The findings highlight the necessity of comprehensive, high-quality national registries for monitoring long-term trends and assessing risks associated with medical exposures. Further research with extended follow-up, refined dosimetry, and investigation of genetic susceptibility is warranted.