Analyzing miRNA-mediated gene regulation in a comprehensive molecular interactome map of prostate cancer

Abstract

MicroRNAs are short, non-coding RNA molecules, which regulate gene expression and have been discovered to be in association with several diseases and cancers, including prostate cancer. Prostate cancer is one of the most diagnosed malignancies in men globally. Diagnosis for prostate cancer is primarily reliable on digital rectal examination and detection of prostate-specific antigen, which require experience and have seemingly low positive predictive value. Advances in the sector of bioinformatics have provided plenty information regarding non-coding RNA molecules and their gene regulatory capabilities. The information regarding small gene regulating RNA molecules can be implemented in diagnostics and possibly used as prognostics biomarkers for prostate cancer. In this thesis, we constructed and analyzed a landscape of entities associated with prostate cancer including genes, pathways, microRNAs, metabolites, associated chemicals, medicating chemicals and chemicals via a target gene. The network consists of total 13 834 nodes and 711 140 edges across seven dimensions. The data for this network was obtained from multiple sources such as Reactome, Ensembl, ChEMBL and TarBase. Additional information that was not used in the analysis was also included in the data frames to help future researches and reduce the need for multiple data sets. A subnetwork of genes with the highest degree was created in order to demonstrate and visualize the associations between the most centralized entities. AGO2 and DICER1 were included in this subnetwork even though their encoded proteins are relevant in the microRNA biogenesis and may not be used as prognostic biomarkers. A gene-set enrichment analysis was made in order to high-light overrepresented Reactome pathways among the most centralized genes by degree. Pathways related to cell cycle and DNA repair were highly enriched. One of the neighboring nodes for the genes with the highest degree was microRNA-17-5p, which is involved in the regulation of G1/S-phase cell cycle boundary. An amplification of this oncogenic microRNA can upregulate oncogenes and cause tumor growth. The results demonstrated the potential usage of multiple entities as prognostic biomarkers for prostate cancer.

MikroRNA:t ovat lyhyitä, ei koodaavia RNA molekyylejä, jotka säätelevät geeniekspressiota ja joiden tiedetään olevan yhdistettävissä moniin sairauksiin ja syöpiin, kuten eturauhassyöpään. Eturauhassyöpä on yksi eniten diagnosoiduista pahanlaatuisista kasvaimista miehissä globaalisti. Eturauhassyövän diagnosointi tapahtuu ensisijaisesti tunnusteluun peräsuolen kautta ja prostataspesifisen antigeenin mittaamiseen, jotka vaativat laajaa kokemusta ja omaavat alhaisen positiivisen ennustusarvon. Kehitys bioinformatiikan sektorilla on lisännyt informaation määrää ei koodaavista RNA molekyyleistä ja niiden geenisäätely ominaisuuksista. Tämä informaatio voidaan integroida diagnostiikkaan ja mahdollisesti käyttää niitä biomarkkereina eturauhassyövän tunnistamisessa. Tässä tutkielmassa muodostimme ja analysoimme laajaan kokonaiskuvan entiteeteistä, jotka ovat yhdistettävissä eturauhassyöpään, kuten geenit, signalointireitit, mikroRNA:t, metabolitiit, yhdistetyt kemikaalit, lääkinnälliset kemikaalit ja kemikaalit, joilla on kohde geeni. Biologinen verkosto sisältää yhteensä 13 834 solmua ja niiden välille muodostuu 711 140 yhteyttä seitsemän eri dimension välillä. Verkoston luomiseen tarvittu data ladattiin monesta eri lähteestä, kuten Reactome:sta, Ensembl:stä, ChEMBL:stä ja TarBase:sta. lisäinformaatiota, jota ei käytetty analyyseissä sisällytettiin entiteettien datataulukoihin, helpottaakseen jatko tutkimuksia ja vähentääkseen monien datataulukoiden tarvetta. Aliverkosto geeneistä, joilla oli korkein keskeisyys aste luotiin demonstroinnin ja visualisoinnin keskeisempien entiteettien vuoksi. AGO2 ja DICER1 sisällytettiin tähän aliverkostoon, vaikka niiden koodaamat proteiinit osallistuvat mikroRNA:den biogeneesiin ja eivät todennäköisesti voi toimia biomarkkereina eturauhassyövässä. Rikastusanalyysi suoritettiin selvittääkseen yliedustettuja signalointireittejä keskeisimpien geenien osalta. Signalointireitit liittyen solusyklin tarkistuspisteisiin ja DNA-korjaukseen olivat merkittävästi edustettuina. Yksi naapurisolmuista keskeisimmistä geeneistä oli microRNA-17-5p, joka on osallisena solusyklin säätelyssä, G1/S-vaiheen tarkistuspisteessä. Tämän onkogeenisen mikroRNA:n konsentraation kasvu voi lisätä onkogeenien ilmentämistä ja johtaa kasvainten kehittymiseen. Tulokset osoittivat monien entiteettien potentiaalisen käytön biomarkkereina eturauhassyövässä.