The Impact of Antenatal Azithromycin and Monthly Sulfadoxine-Pyrimethamine on Maternal Malaria During Pregnancy, Fetal Growth, and Child Health Outcomes

Abstract

Vastasyntyneiden pienipainoisuus on maailmanlaajuinen ongelma ja vuosittain lähes 20 miljoonaa lasta syntyy pienipainoisina. Pienipainoisuus voi johtua joko siitä että lapsi syntyy ennenaikaisesti tai liian pienenä raskausviikkoihin nähden. Pienipainoisena syntyminen kasvattaa neonataalikuolleisuuden, lapsuusajan sairastuvuuden, ja kasvun ja kehityksen hidastumisen riskiä.

Lasten kasvua ja aliravitsemusta on yritetty parantaa pääasiassa lapsuusajan terveellisellä ruokavaliolla ja tehokkaalla infektioiden torjunnalla. Koska kasvun hidastuminen kuitenkin alkaa usein jo sikiöaikana, lapsuusaikaiset interventiot voivat olla riittämättömiä. Etenkin äidin ja sikiön infektiot on tunnistettu ennenaikaisen syntymän ja sikiöajan kasvun hidastumisen riskitekijöiksi, mutta tästä huolimatta raskausaikaisten interventioiden vaikutusta lasten terveyteen ei ole juurikaan tutkittu välittömiä synnytystuloksia pidemmälle.

Malawissa toteutettiin vuosina 2003–2006 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa pyrittiin selvittämään voiko ajoittaisella ehkäisevällä hoidolla malarian torjumiseksi raskausaikana ja synnytyskanavan infektioiden hoidolla laskea ennenaikaisen syntymän ja pienipainoisuuden ilmaantuvuutta. Tutkimukseen osallistuneet naiset saivat kontrolliryhmässä (n=436) kaksi annosta sulfadoksiini- pyrimetamiinia (SP), toisen tutkimuksen alkaessa ja toisen raskausviikoilla 28–34. Kuukausittaisen SP:n ryhmässä (n=441) osallistujat saivat SP:n raskausviikolle 37 asti. Atsitromysiini-ryhmässä (AZI-SP, n=443) osallistujat saivat SP:n kuukausittain sekä kaksi annosta atsitromysiiniä (toisen tutkimuksen alkaessa ja toisen raskausviikoilla 28–34). Tulokset osoittivat, että AZI-SP-ryhmän vastasyntyneillä oli 34% pienempi riski syntyä ennenaikaisesti, 39% pienempi riski syntyä pienipainoisina ja neljän viikon iässä 40% pienempi lyhytkasvuisuuden riski ja he olivat keskimäärin 6 mm pidempiä verrattuna kontrolliryhmän vastasyntyneisiin.

Malawissa toteutettuun tutkimukseen pohjautuen, tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli arvioida kuukausittaisen SP:n vaikutusta, atsitromysiinin kanssa tai ilman, äidin raskaudenaikaiseen malariaan sekä sikiön pään ja reisiluun kasvunopeuteen. Tavoitteena oli arvioida myös, säilyvätkö synnytyksen aikaan nähdyt positiiviset tulokset pidemmälle lapsuuteen ja heijastuvatko ne lasten kasvuun, kehitykseen ja kuolleisuuteen.

Raskauden aikana tutkimukseen osallistujat tutkittiin neljän viikon välein aina raskausviikolle 36 asti ja viikoittain sen jälkeen. Joka käynnillä osallistujilta otettiin pisara verta, joka kuivattiin ja josta diagnosoitiin malaria PCR-menetelmällä. Satunnaisesti valitulle 341 naisen ryhmälle tehtiin ultraäänitutkimus, jonka aikana mitattiin sikiön kallon läpimitta ja reisiluun pituusmitta. Raskauden jälkeen lapsen pituus, paino, käsivarren ympärysmitta (MUAC), päänympärys mitattiin ja kuolleisuus kirjattiin 1, 6, 12, 24, 36, 48 ja 60 kuukauden iässä. Lapsen kehitystä mitattiin 60 kk iässä 2–8-vuotiaille sopivalla Griffith’s Mental Development Scales - testillä.

Äidin malarialle laskettiin kolmen interventioryhmän väliset ristisuhteet (OR) käyttäen logistista sekamallia. Sikiön kallon läpimitan ja reisiluun pituusmitan kasvunopeus laskettiin toiselle ja kolmannelle raskauskolmannekselle erikseen käyttäen lineaarista sekamallia.

Lapsen pituudelle, painolle, MUAC:lle, päänympärykselle, Z-arvoille ja kehityspisteille laskettiin interventioryhmien keskiarvot ja ryhmien väliset erotukset. Kilpailevan riskin regressiomallilla laskettiin aliravitsemustyypeille kumulatiivinen ilmaantuvuus, kun kilpaileva riski oli kuolema. Log-binomiaalisella regressiomallilla estimoitiin eri ryhmien väliset riskisuhteet (RR) eri aliravitsemustyyppien vallitsevuudelle ja kuolleisuudelle. Kuolleisuudelle laskettiin uhkasuhde (HR) Coxin regressiomallilla. Parittaiset nollahypoteesien vertailut hylättiin vain, jos myös kolmen ryhmän nollahypoteesi ryhmien yhtäsuuruudesta voitiin hylätä kaksisuuntaisella testillä P<0.05.

Malarian OR (95% luottamusväli, CI) toisen raskauskolmanneksen aikana oli 0.79 (0.46–1.37, kolmen ryhmän P=0.041, parittainen P=0.399), kolmannen raskauskolmanneksen aikana 0.58 (0.37–0.92, kolmen ryhmän P=0.008, parittainen P=0.021) ja koko raskauden aikana 0.64 (0.42–0.98, kolmen ryhmän P=0.005, parittainen P=0.040) kun verrattiin kuukausittaista SP-ryhmää kontrolliryhmään. Vastaavat OR:t olivat 0.47 (0.26–0.84, kolmen ryhmän P=0.041, parittainen P=0.012), 0.51 (0.32–0.81, kolmen ryhmän P=0.008, parittainen P=0.004), ja 0.50 (0.32–0.76, kolmen ryhmän P=0.005, parittainen P=0.001), kun verrattiin AZI-SP- ryhmää kontrolliryhmään. Sikiön kallon läpimitan tai reisiluun pituusmitan kasvunopeudessa ei ollut eroja interventioryhmien välillä. Lasten keskimääräinen pituus oli 0.4–0.7 cm korkeampi (kolmen ryhmän P ja parittainen P <0.05 1–12 kuukauden iässä), keskimääräinen paino 100 g korkeampi (kolmen ryhmän P ja parittainen P <0.05 yhden ja kuuden kuukauden iässä), ja keskimääräinen päänympärys 2 mm suurempi (kolmen ryhmän P ja parittainen P <0.05 yhden kuukauden iässä) AZI-SP ryhmässä kuin kontrolliryhmässä viiden vuoden seurannan ajan. MUAC:ssa nähty 2 mm ero yhden kuukauden iässä (kolmen ryhmän P ja parittainen P <0.05) katosi kolmeen ikävuoteen mennessä.

Viiden vuoden seurannan aikana lyhytkasvuisuutta esiintyi 6–11 %-yksikköä vähemmän AZI-SP-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (kolmen ryhmän P ja parittainen P <0.05 yhden ja 12–36 kk iässä). Lyhytkasvuisuuden kumulatiivinen ilmaantuvuus (HR: 0.70, kolmen ryhmän P<0.001, parittainen P<0.001) ja alipainon kumulatiivinen ilmaantuvuus (HR: 0.74, kolmen ryhmän P=0.009, parittainen P=0.002) viiden vuoden aikana oli alempi AZI-SP-ryhmässä kuin kontrolliryhmässä. Viiden vuoden iässä keskimääräiset kehityspisteet olivat 3.8 pistettä korkeampia AZI-SP-ryhmässä kuin kontrolliryhmässä (95% CI: 1.1–6.4, kolmen ryhmän P=0.020, parittainen P=0.005). Kuolleisuus raskauden ja lapsuuden aikana oli 15.3% kontrolliryhmässä, 15.1% kuukausittaisen SP:n ryhmässä ja 13.1% AZI-SP-ryhmässä (kolmen ryhmän P=0.603). Postneonataalikuolleisuus (toissijainen tulosmuuttuja) oli 5.5% kontrolliryhmässä, 3.3% kuukausittaisen SP:n ryhmässä ja 1.9% AZI-SP- ryhmässä (RR AZI-SP vs kontrolliryhmä: 0.34, 95% CI: 0.15–0.76, kolmen ryhmän P=0.023, parittainen P=0.008).

Tulosten perusteella raskauden aikainen malarianestolääkitys kuukausittaisella SP:llä vähentää raskaudenaikaista malariaa, eikä hoitoon lisätty atsitromysiini muuta tuloksia juurikaan. Interventiolla ei ollut vaikutusta sikiön pään tai reisiluun kasvunopeuteen. Kuukausittainen SP yhdessä atsitromysiinin kanssa vähensi lyhytkasvuisuuden ilmaantuvuutta viiden vuoden aikana ja sillä oli pienehkö, 3–5 vuotta kestävä vaikutus lapsen painoon, MUAC:iin ja päänympärysmittaan. AZI- SP:llä oli myös positiivinen vaikutus lapsen kehitykseen ja se saattoi vähentää postneonataalikuolleisuutta.

Low birth weight (LBW) is a significant global problem, with almost 20 million infants estimated to be born with LBW and it is a condition that can result from preterm birth or being small for gestational age. Being born with LBW is an important risk factor for neonatal mortality, childhood morbidity, growth faltering and lower intellectual ability later in life.

Public health interventions targeting childhood growth faltering and undernutrition have been largely based on the promotion of a healthy diet and effective infection control in early childhood. However, as growth restriction often commences during the fetal period, this approach may be insufficient, and especially maternal and fetal infections have been identified as an important risk factor for preterm birth and fetal growth faltering. However, there is a relative paucity of empirical data on the impact of pregnancy interventions on child health beyond immediate birth outcomes.

A randomized controlled trial was conducted in Malawi from 2003–2006 to study whether incidence of preterm delivery and LBW can be reduced by intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy (IPTp) and reproductive tract infections. Enrolled women in the control group (n=436) received IPTp with sulfadoxine-pyrimethamine (SP) once at enrollment and once between 28–34 weeks of gestation. Participants in the monthly SP intervention group (n=441) received SP until 37 weeks of gestation. Participants in the azithromycin intervention group (AZI-SP, n=443) received monthly SP and two doses of active azithromycin (once at enrollment and once between 28–34 weeks of gestation). It was found that infants born to women receiving AZI-SP had a 34% lower risk of being born preterm, 39% lower risk of being born with LBW, and 40% lower risk of stunting and 6 mm higher mean length at four weeks of age compared with those born to women in the control group.

Based on the Malawian trial, this PhD study aims to assess the impact of monthly SP with or without azithromycin, on maternal malaria polymerase chain reaction (PCR) positivity during pregnancy and on the growth velocity of the fetal head and thigh. Furthermore, this study also aims to assess whether the positive effects seen at birth were sustained and reflected in childhood growth, development, and mortality.

During pregnancy participants were seen at four-week intervals until 36 completed gestation weeks and weekly thereafter. At each visit, dried blood spots were collected for real-time PCR diagnosing of malaria positivity and, in a random subgroup of 341 women, fetal biparietal diameter and femur length were measured with ultrasound. After delivery child length/height, weight, mid-upper arm circumference (MUAC), head circumference, and mortality were recorded at 1, 6, 12, 24, 36, 48, and 60 months of age. Child development was measured at 60 months of age by using Griffith’s Mental Development Scales for children 2–8 years.

For maternal malaria odds ratios (ORs) were estimated between the three groups with mixed-effects logistic regressions. Change in biparietal diameter and femur length were modelled during the second and third trimesters of pregnancy by mixed- effects linear regression.

For absolute length/height, weight, MUAC, head circumference, Z-scores, and developmental scores, group means and differences in means were calculated. Competing-risks regression was used to estimate cumulative incidence of undernutrition under the competing risk of death. Log-binomial regression model was used to estimate risk ratios (RR) for prevalence of different forms of undernutrition, and mortality outcomes. Cox regression was used to estimate hazard ratios (HRs) for mortality. Pairwise null hypotheses were rejected only if the global null hypothesis of no difference between any groups was also rejected with two- sided P<0.05.

The ORs (95% CI) of malaria PCR positivity during the second, third, and both trimesters combined were 0.79 (0.46–1.37, global P=0.041, pairwise P=0.399), 0.58 (0.37–0.92, global P=0.008, pairwise P=0.021), and 0.64 (0.42–0.98, global P=0.005, pairwise P=0.040) for the monthly SP versus control group. The corresponding ORs for the AZI-SP versus control group were 0.47 (0.26–0.84, global P=0.041, pairwise P=0.012), 0.51 (0.32–0.81, global P=0.008, pairwise P=0.004), and 0.50 (0.32–0.76, global P=0.005, pairwise P=0.001), respectively. There were no differences between groups in fetal biparietal diameter and femur length growth velocity.

Throughout follow-up, the mean child length was 0.4 to 0.7 cm higher (global and pairwise P<0.05 at 1–12 months), mean weight approximately 100 g higher (global and pairwise P<0.05 at one and six months), mean head circumference 2 mm larger (global and pairwise P<0.05 at one month) in the AZI-SP group than in the control group. The 2 mm difference in the mean MUAC at one month (global and pairwise P<0.05) disappeared after three years of age.

The prevalence of stunting was 6–11 percentage points lower (global and pairwise P<0.05 at one and 12–36 months) in the AZI-SP group compared with the control. The five-year cumulative incidence of stunting (HR: 0.70, global P<0.001, pairwise P<0.001) and the cumulative incidence of underweight (HR: 0.74, global P=0.009, pairwise P=0.002) by five years of age was lower in the AZI-SP group than in the control group.

At five years of age the mean developmental score was 3.8 points higher in the AZI-SP group than in the control group (95% CI: 1.1–6.4, global P=0.020, pairwise P=0.005). Total mortality during pregnancy and childhood was 15.3%, 15.1%, and 13.1% (global P=0.603) in the control, monthly SP, and AZI-SP groups, respectively. Postneonatal mortality (secondary outcome) was 5.5%, 3.3%, and 1.9%, respectively (RR of AZI-SP versus control: 0.34, 95% CI: 0.15–0.76, global P=0.023, pairwise P=0.008).

The results suggest that preventive maternal treatment with monthly SP reduced malaria PCR positivity during pregnancy and that the addition of azithromycin did not provide much additional antimalarial effect. The findings do not support the hypothesis that the intervention would increase the growth velocity of the fetal head or thigh. IPTp with azithromycin and monthly SP during pregnancy reduced the incidence of stunting in childhood and had a modest, 3–5-year positive impact on child weight, mid-upper arm circumference and head circumference. AZI-SP during pregnancy also had a positive effect on child development and may have reduced postneonatal mortality.