Cardiovascular Effects of Thyrotoxicosis

Abstract

Tyreotoksikoosi tarkoittaa kilpirauhashormonien liiallista määrää elimistössä. Diagnoosi perustuu laboratoriokokeisiin, joissa todetaan plasman alentunut tyreotropiinin (TSH) pitoisuus sekä suurentunut vapaan tyroksiinin (T4-V) ja/tai vapaan trijodityroniinin (T3-V) pitoisuus. Tyreotoksikoosi on terminä riippumaton sen aiheuttajasta, kun taas hypertyreoosi viittaa nimenomaan kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttamaan tyreotoksikoosiin. Sisäsyntyisen tyreotoksikoosin tavallisimmat aiheuttajat ovat Basedowin tauti, joka tunnetaan myös nimellä Gravesin tauti, ja monikyhmystruuma. Yleinen syy ulkosyntyiselle tyreotoksikoosille on kilpirauhaslääkityksen liiallinen annostelu kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Lisäksi kilpirauhassyövän hoidossa on syövän uusiutumisriskin pienentämiseksi pyritty suuriannoksisella kilpirauhaslääkityksellä laskemaan TSH mittaamattoman matalaksi (TSH-suppressiohoito).

Hypertyreoosiin liittyy suurentunut sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien riski, joka ei näytä väistyvän pitkäaikaisseurannassa kilpirauhasen toiminnan palauduttua normaaliksi. Hypertyreoosia hoidetaan joko tyreostaattilääkityksellä, radiojodilla tai leikkauksella. Pitkäaikainen lääkehoito valitaan usein ensilinjan hoidoksi, vaikka siihen liittyy suuri riski hypertyreoosin huonolle hallinnalle ja uusiutumiselle. TSH-suppressiohoidon tarpeellisuus ja riskit kilpirauhassyöpää sairastavilla ovat nousseet esille, koska syövän ennuste on nykyään erittäin hyvä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää TSH:n yhteyttä hyväennusteisen kilpirauhassyövän sairastaneiden sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja - kuolleisuuteen; hypertyreoosin pitkäkestoisen tyreostaattilääkityksen aikaisen kilpirauhasarvojen vaihtelevuuden yhteyttä sydän- ja verisuonisairastavuuteen; sekä kajoamattomin menetelmin mitattuja sydämen ja verenkiertoelimistön toiminnan muutoksia hypertyreoosiin sairastuneilla.

Tutkimuksessa tarkasteltiin kolmea erillistä potilasaineistoa. Ensimmäisessä työssä verrattiin kilpirauhassyövän takia vuosina 1981–2002 kahdessa yliopistollisessa sairaalassa hoidettujen potilaiden (n=901) sydän- ja verisuonisairastavuutta sekä -kuolleisuutta iän, sukupuolen ja asuinalueen mukaan kaltaistettuihin verrokkeihin (n=4485) takautuvassa kohorttitutkimuksessa lähes 20 vuoden seurannan aikana. Toisessa työssä tutkittiin kilpirauhasarvojen variaatiokertoimien yhteyttä sydän- ja verisuonisairastavuuteen pitkäkestoisella tyreostaattilääkityksellä hoidetuilla hypertyreoosipotilailla (n=394) keskimäärin 1,5 vuoden mittaisessa takautuvassa seurantatutkimuksessa Tampereen yliopistollisen sairaalan endokrinologian poliklinikalla vuosina 2016–2018. Kolmanteen työhön rekrytoitiin hypertyreoosiin sairastuneita potilaita (n=20), joiden sydän- ja verenkiertoelimistön toimintaa verrattiin iän, sukupuolen, painoindeksin ja tupakoinnin mukaan kaltaistettuihin verrokkeihin (n=60). Tutkittavien sydämen ja verenkiertoelimistön toimintaa mitattiin sekä levossa makuuasennossa että passiivisen kallistuskokeen aikana pystyasennossa. Mittaukset tehtiin kajoamattomasti käyttäen koko kehon impedanssikardiografiaa, tonometrista pulssiaaltoanalyysiä ja sormiverenpainemittausta.

Tutkimuksessa havaittiin, että kilpirauhassyövän sairastaneilla on suurentunut sydän- ja verisuonisairastavuus, mikä selittyy pääosin eteisvärinäriskillä. Riski oli koholla erityisesti niillä potilailla, joiden seurannanaikainen TSH-taso oli alle 0.1 mU/l. Hypertyreoosin tyreostaattihoidon aikaisen T4-V:n vaihtelevuuden havaittiin olevan yhteydessä suurentuneeseen sydän- ja verisuonisairastavuuteen. Niillä potilailla, joilla esiintyi vasta-aineita TSH-reseptoreja kohtaan, todettiin suurempi T4- V:n vaihtelevuus, mutta toisaalta pienempi sydän- ja verisuonisairastavuus verrattuna vasta-ainenegatiiviseen hypertyreoosiin. Tästä huolimatta T4-V:n vaihtelevuus osoittautui sydän- ja verenkiertosairastavuuden riskitekijäksi myös vasta- ainepositiivisessa hypertyreoosissa. Vilkastuneen verenkierron ja alentuneen ääreisverenkierron vastuksen ohella hypertyreoosiin sairastuneilla todettiin muutoksia verenpaineen jakautumisessa verisuonistossa sekä korostunut pulssipaineen kasvaminen keskeisen verenkierron ja ääreisverenkierron välillä. Lisäksi hypertyreoosin aikana sepelvaltimokierrossa todettiin epäedullisia muutoksia samanaikaisesti kasvaneen sydämen kuormituksen kanssa.

Väitöskirjatyön tulokset vahvistavat näkemystä ulkosyntyisen tyreotoksikoosin haitallisista sydän- ja verisuonivaikutuksista sekä antavat uutta tietoa mahdollisista mekanismeista hypertyreoosiin liittyvän suurentuneen sydän- ja verisuoni- sairastavuuden taustalla. Tulokset vahvistavat aikaisempaa näyttöä siitä, että tarpeetonta TSH-suppressiota tulee välttää kilpirauhassyövän hoidossa. Hypertyreoosin lääkehoidon aikainen T4-V vaihtelevuus on itsenäinen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä ja se on tärkeä huomioida hypertyreoosin hoidon valinnassa ja toteutuksessa. Sekä sisä- että ulkosyntyiseen tyreotoksikoosiin liittyy suurentunut eteisvärinän riski, joka tulee huomioida potilaiden seurannassa ja hoitaa sen riskitekijät tehokkaasti. Sydän on kuormittunut usealla eri mekanismilla jo lievässä–keskivaikeassa hypertyreoosissa, mikä korostaa hypertyreoosin nopean ja tehokkaan hoidon merkitystä.

Thyrotoxicosis refers to an excess of thyroid hormones in the body. The diagnosis is based on laboratory tests that show low circulating levels of thyroid-stimulating hormone (TSH) and elevated levels of free thyroxine (fT4) and/or free triiodothyronine (fT3). While thyrotoxicosis refers to thyroid hormone excess regardless of its cause, hyperthyroidism specifically refers to the overproduction of thyroid hormones by the thyroid gland. Endogenous thyrotoxicosis is most commonly caused by Graves’ disease, also known as Basedow’s disease, or by nodular thyroid diseases. A common cause for exogenous thyrotoxicosis is excessive thyroid hormone replacement in patients with underactive thyroid. In addition, high- dose thyroid hormone replacement, leading to TSH suppression, has been widely used in the treatment of thyroid cancer to improve the prognosis.

In hyperthyroidism, the risk of cardiovascular morbidity is increased and seems to remain increased even after normalization of the thyroid function. The mechanisms behind the risk are not fully understood. The three long-term treatment options for hyperthyroidism include antithyroid drug (ATD) therapy, radioiodine, and surgery. Long-term ATD therapy is commonly chosen as the first-line treatment, although it carries the highest risk for insufficient biochemical control of hyperthyroidism. The potential risks of TSH suppression in thyroid cancer treatment have aroused concerns, as thyroid cancer today has an excellent prognosis. Although there has been a shift towards less aggressive TSH suppression in the treatment of thyroid cancer in recent years, data on the cardiovascular outcomes and the effect of TSH suppression on the outcome specifically in thyroid cancer patients remain conflicting. This study was aimed to evaluate: 1) cardiovascular morbidity and mortality and the association of TSH suppression with prognosis in patients with differentiated thyroid cancer (DTC), 2) the association of thyroid function test variability and cardiovascular morbidity during ADT therapy for hyperthyroidism, and 3) the haemodynamic alterations in newly diagnosed hyperthyroidism.

The study included three separate study populations. First, in a retrospective cohort study, the risks of cardiovascular morbidity and mortality in 901 DTC patients treated during 1981–2002 at Tampere and Oulu University hospitals were compared with 4495 randomly chosen control subjects during a median follow-up of nearly 20 years. Then, 394 hyperthyroid patients treated with long-term ADT at Tampere University Hospital between 2016 and 2018 were retrospectively followed for a median of 1.5 years. The associations between thyroid function test variability and other clinical factors with cardiovascular morbidity were evaluated. Lastly, the haemodynamic characteristics of 20 hyperthyroid patients and 60 controls matched for age, gender, body mass index, and smoking were compared at rest and during passive head-up tilt. The measurements were performed non-invasively using whole- body impedance cardiography, radial pulse wave analysis, and finger blood pressure measurements.

This study showed that patients treated for DTC have increased cardiovascular morbidity, which is primarily due to an increased risk of atrial fibrillation (AF), especially in DTC patients with a mean TSH below 0.1 mU/l during the follow-up. In hyperthyroidism, an association was found between fT4 variability during ATD therapy and increased cardiovascular morbidity. Patients with autoimmune hyperthyroidism had higher fT4 variability, but lower cardiovascular morbidity compared to patients without thyroid autoimmunity. Despite this, fT4 variability was associated with increased cardiovascular morbidity also in patients with autoimmune hyperthyroidism. In addition to the previously well-documented haemodynamic findings of hyperdynamic circulation and reduced systemic vascular resistance (SVR) in hyperthyroidism, changes in the blood pressure distribution and an enhanced increase in pulse pressure from central to peripheral arteries were observed. Furthermore, unfavourable changes in the coronary perfusion during increased left cardiac workload were found in patients with newly diagnosed hyperthyroidism.

In conclusion, the results of this thesis strengthen the view of the adverse cardiovascular effects of exogenous thyrotoxicosis and provide new insights into the possible mechanisms behind the increased cardiovascular risks in individuals with hyperthyroidism. Avoiding unnecessary TSH suppression in the treatment of DTC is of crucial importance. During ATD therapy for hyperthyroidism, fT4 variability is an independent risk factor for cardiovascular morbidity and should be taken into consideration in choosing and implementing treatments for hyperthyroidism. In both endogenous and exogenous thyrotoxicosis, the increased risk of AF should be taken into account during the follow-up of these patients, and its risk factors should be carefully managed. Even in a mild-to-moderate form of hyperthyroidism the heart is under a significant stress by several mechanisms, emphasizing the importance of prompt and effective control of hyperthyroidism.