Cardiovascular effects of vatinoxan in dogs during sedation

Abstract

In veterinary medicine, sedation is commonly needed for many reasons. Commonly used sedative for dogs is medetomidine, an alpha-2 agonist that produces sedation and antinociception. However, this drug has adverse effects including bradycardia, hypertension and reduced cardiac output. To attenuate these effects, a compound called vatinoxan was discovered which is an alpha-2 antagonist that can be coadministered with medetomidine. When administered with medetomidine, vatinoxan does not interfere with sedation and antinociception but reduces the cardiovascular adverse effects.

During the development of medetomidine-vatinoxan combination many studies have been done producing multiple datasets. These datasets have never been combined to evaluate if cardiovascular variables have an association between them. In this Master’s thesis, the datasets were combined to investigate how vatinoxan and medetomidine affect the cardiovascular system, and to identify which cardiovascular variables indicate most accurately cardiovascular status during sedation.

Six datasets, from studies done during the development of medetomidine-vatinoxan, were combined to gain insights about effects of sedation. Cardiovascular variables chosen from these studies were heart rate, cardiac output and mean arterial pressure and dependencies between the studies and variables were studied using visualizations. Based on visualizations, three linear mixed models were fitted to the data. Two of them had logarithmic transformed heart rate as response variable and in one model logarithmic transformed cardiac output was response variable. Model fits were assessed besides effect significance with residuals and fitted values. Fixed effects in the models were combinations of treatment, mean arterial pressure, individual study where dog came from and cardiac output. Random effects in all models were individual dog and the timepoint when variables were measured.

All models showed that vatinoxan increased heart rate and cardiac output significantly. The first two models showed that some studies were similar with no statistical significance. Mean arterial pressure was significantly impacting heart rate in the first two models. In contrast, in the third model mean arterial pressure was not a significant effect. From fitted values, it was concluded that the highest heart rate and cardiac output values were not associated with the highest mean arterial pressure values. Highest heart rate and cardiac output values were associated with medium blood pressure values (100-125 mm Hg). In addition, it was noticed that heart rate and cardiac output are strongly related as hypothesized.

In a clinical setting during sedation, blood pressure and heart rate are most commonly monitored. Based on our suggested models, blood pressure was not associated with the highest heart rate or cardiac output values. This suggested that measuring cardiac output could be beneficial to get a better picture of the status of cardiovascular system during sedation. The suggested models in this thesis were explanatory and not predictive, making them not directly applicable to clinical setting. Modeling choices in this thesis did not consider dependencies between measurement timepoints and this could have caused inaccuracies to estimates. In addition, models used data from only six studies and different study settings in each study affected the models. By using data from more studies or by making more independent measurements, models could be improved and eventually applied in a clinical setting.

Eläinlääketieteessä eläimen rauhoittaminen on usein tarpeellista monista eri syistä. Yksi yleisesti käytetyistä rauhoituslääkkeistä koirille on medetomidiini, joka on alfa-2-agonisti, mikä tuottaa luotettavasti sedaation ja vähentää kipua. Tällä lääkkeellä on kuitenkin sivuvaikutuksia, joihin kuuluu bradykardia, hypertensio sekä pienentynyt sydämen minuuttitilavuus. Näiden sivuvaikutusten vähentämiseksi on kehitetty yhdiste nimeltä vatinoksaani, joka on alfa-2-antagonisti. Tätä antagonistia voidaan antaa yhdessä medetomidiinin kanssa, jolloin medetomidiinin sentraaliset vaikutukset säilyvät, mutta sivuvaikutukset sydän- ja verenkiertoelimistöön vähentyvät.

Vatinoksaanin kehityksen aikana tehtiin monia tutkimuksia, jotka tuottivat paljon mittausaineistoa. Näitä tutkimuksia ei ole kuitenkaan ikinä yhdistetty ja vatinoksaanin vaikutuksia kaikkien näiden tutkimusten pohjalta ei ole tutkittu. Tässä tutkielmassa eri tutkimusten aineistoja yhdistetään ja tutkitaan, kuinka vatinoksaani vaikuttaa koirien sydän- ja verenkiertoelimistöön rauhoituksen aikana ja mitkä muuttujat selittävät parhaiten sydän- ja verenkiertoelimistön tilaa rauhoituksen aikana.

Tutkielmassa käytetään aineistoa kuudesta aiemmin tehdystä tutkimuksesta. Nämä datat yhdistettiin, jonka jälkeen aineistosta tutkittiin riippuvuuksia visualisaatioiden avulla. Päätavoite oli sovittaa mittausaineistoon lineaarisia sekamalleja, joissa vastemuuttujana oli log-muunnettu sydämen syke (kaksi eri mallia) tai log-muunnettu sydämen minuuttitilavuus (yksi malli). Malleissa kiinteinä vaikutuksina olivat keskipaine, sydämen minuuttitilavuus, tutkimus mistä data oli lähtöisin ja vatinoksaani (kontrolli tai varsinainen hoito) ja satunnaisina tekijöinä mittausajankohta rauhoituksen aikana ja tutkittava koira. Mallien sopivuutta arvioitiin muuttujien merkitsevyyden lisäksi jäännöksien ja sovitettujen arvojen avulla.

Visualisaatioiden ja mallien perusteella huomattiin, että vatinoksaani vaikuttaa sykkeeseen ja minuuttitilavuuteen. Kahdessa ensimmäisessä mallissa, joissa vastemuuttujana oli log-muunnettu syke, huomattiin että osa tutkimuksista oli hyvin samankaltaisia ja niiden välillä ei ollut merkitsevää eroa. Lisäksi huomattavaa oli, kuinka keskipaine oli tilastollisesti merkitsevä tekijä kahdessa ensimmäisessä mallissa, joissa vastemuuttuja oli log-muunnettu syke. Keskipaine ei kuitenkaan ollut merkitsevä tekijä kolmannessa mallissa viitaten, että keskipaine voisi vaikuttaa minuuttitilavuuteen vähemmän kuin sykkeeseen. Sovitetuista arvoista huomattiin, että suurimmat syke- ja minuuttitilavuus arvot esiintyivät, kun keskipaine oli keskimääräinen noin 100–125 mm Hg. Lisäksi huomattiin, että syke ja minuuttitilavuus ovat vahvasti assosioituneita, kuten odotettiin.

Kliinisessä ympäristössä rauhoituksen aikana verenpaine ja syke ovat useimmiten seurattuja muuttujia. Perustuen tässä tutkielmassa ehdotettuihin malleihin, voidaan olettaa, että korkeimmat verenpainearvot eivät ole assosioituneita suurimpiin sykkeisiin ja minuuttitilavuuksiin. Tämän myötä voisi olla suositeltavaa seurata minuuttitilavuutta rauhoituksen aikana, jotta sydän- ja verenkiertoelimistön toimintaa voidaan seurata tarkasti. Huomioitavaa on, että tässä tutkielmassa ehdotetut mallit ovat selittäviä eivätkä ennustavia, ja tämän myötä niitä ei voida soveltaa suoraan kliiniseen ympäristöön. Jos mallista halutaan luoda ennustava, mallin pitäisi ottaa huomioon enemmän riippuvuuksia datassa ja dataa pitäisi olla enemmän sopivan mallin opettamiseen esimerkiksi koneoppimisen avulla. Ehdotetut mallit tutkielmassa eivät ottaneet huomioon mittauspisteiden välisiä riippuvuuksia ja tämä saattoi aiheuttaa harhaa estimaatteihin. Lisäksi ehdotetut mallit käyttivät dataa vain kuudesta tutkimuksesta ja jokaisen tutkimuksen tutkimusasetelma vaikutti malliin. Käyttämällä dataa useammasta tutkimuksesta tai tekemällä lisää riippumattomia mittauksia, mallia voitaisiin parantaa ja lopulta soveltaa kliiniseen ympäristöön.