Hypertensive Disorders of Pregnancy and Related Adverse Outcomes after Medically Assisted Reproduction

Abstract

Tahaton lapsettomuus on maailmanlaajuisesti lisääntyvä ongelma, joka koskettaa yhtä kuudesta aikuisesta hänen elinaikanaan. Myötävaikuttavia tekijöitä ovat mm. lapsitoiveiden lykkääminen myöhempään ajankohtaan ja heikkenevä siemennesteen laatu. Suomen julkisen sektorin lapsettomuushoidoissa suurin kasvu aiempaan nähden on tapahtunut lahjasiittiöhoidoissa, liittyen itsellisten naisten ja naisparien lahjasiittiöhoitojen palveluvalikoimaan lisäämiseen vuonna 2020. Kaikkien koeputkihedelmöityshoitojen kokonaismäärä on pysynyt melko tasaisena 2000- luvulla, mutta pakastealkionsiirtojen suhteellinen osuus on kasvanut tuorealkionsiirtojen osuuteen nähden. Pakastealkionsiirto voidaan toteuttaa eri tavoilla: sulatettu alkio voidaan siirtää kohtuun ajoittamalla siirto suhteessa naisen omaan ovulaatioon tai siirto voidaan toteuttaa täysin lääkekorvattuun kiertoon ajoitettuna. Lääkekorvatussa kierrossa estrogeeni- ja keltarauhashormonilääkitykset estävät oman ovulaation, eikä munasarjaan muodostu keltarauhasta kuten normaalissa ovulaatiokierrossa. Viime vuosina on kertynyt tutkimustietoa lääkkeellisen kierron epäsuotuisista vaikutuksista raskauteen, joiden ajatellaan liittyvän keltarauhasen suojaavan vaikutuksen puuttumiseen. Erityisesti raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden riski on todettu suurentuneeksi. Suurin osa aiemmin julkaistuista tutkimuksista on rekisteritutkimuksia, joissa käytettävissä on usein niukasti tietoa potilaiden taustatekijöistä. Huomioiden raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden monitekijäinen tausta, voivat nämä sekoittavat tekijät vaikuttaa tutkimusten lopputuloksiin. Tämän väitöskirjan tarkoitus oli saada luotettavampaa tietoa riskitekijöistä, huomioimalla useat muut kokonaisriskiin vaikuttavat tekijät.

Tässä väitöskirjassa tutkitaan raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden sekä muiden raskauteen ja syntyvän lapsen terveyteen liittyvien päätetapahtumien riskejä lapsettomuushoitojen jälkeisissä raskauksissa.

Tutkimuksessa I tutkittiin lahjasiittiöhoitojen riskejä systemaattisen kirjallisuuskatsauksen ja meta-analyysien avulla. Katsauksessa seulottiin 1932 julkaisua vuosilta 1946–2020. Näistä 24 julkaisua otettiin mukaan katsaukseen, 17 meta-analyyseihin. Katsauksessa todettiin kohtalaisesti suurentunut pre-eklampsian ja muiden raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden riski lahjasiittiöillä toteutettavien inseminaatiohoitojen jälkeisissä raskauksissa, kun näitä verrattiin oman partnerin siittiöillä tehtyjen hoitojen jälkeisiin raskauksiin. Alhaisen syntymäpainon tai ennenaikaisen synnytyksen riskit eivät olleet suurentuneet. Koeputkihedelmöityshoidoissa olevilla potilailla ei ollut eroa pre-eklampsian, muiden raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden tai ennenaikaisen synnytyksen riskissä, kun verrattiin lahjasiittiöiden käyttöä hoidossa oman partnerin siittiöiden käyttöön. Sen sijaan alhaisen syntymäpainon riski oli hieman pienempi, kun käytettiin lahjasiittiöitä koeputkihedelmöityshoidossa. Tutkimuksessa II tutkittiin raskauteen liittyvien verenpainehäiriöiden ja useiden muiden raskauteen, synnytykseen ja syntyvään lapseen liittyvien päätetapahtumien riskejä. Tutkimuksessa oli 1168 pakastealkionsiirron jälkeistä raskautta, joista osassa oli keltarauhanen ja osassa ei. Kaikille potilaille oli tehty koeputkihedelmöityshoito Tampereen yliopistollisessa sairaalassa, ja kaikki olivat synnyttäneet vuosina 2012– 2020. Todettiin, että potilailla, joilta keltarauhanen puuttui, oli suurentunut riski pre- eklampsiaan, raskauteen liittyvään verenpainehäiriöön, keisarileikkaukseen, synnytyksenjälkeiseen vuotoon sekä istukkakudoksen kiinnijäämiseen.

Tutkimus III koostui tutkimuksen II alaryhmästä, eli naisista, jotka sairastuivat joko pre-eklampsiaan tai raskaudenaikaiseen verenpainetautiin. Näiden potilasryhmien sisällä verrattiin taudinkuvaa ja päätetapahtumia sen suhteen, puuttuiko potilaalta keltarauhanen vai ei. Pre-eklampsiapotilailla ei todettu eroja taudinkuvassa ja varhaista tai vaikeaoireista pre-eklampsiaa esiintyi yhtä usein. Ainoa ero potilasryhmien välillä oli selvästi lisääntynyt synnytyksenjälkeisen verenvuodon riski potilailla, joilta puuttui keltarauhanen. Raskaudenaikaista verenpainetautia sairastavilla ei havaittu muita eroja, paitsi suurempi keskimääräinen verenvuodon määrä potilailla, joilta keltarauhanen puuttui.

Johtopäätöksenä todetaan, että lahjasiittiöillä tehtäviin inseminaatiohoitoihin liittyy suurentunut pre-eklampsian riski, mutta muutoin lahjasiittiöhoitojen tulokset eivät anna aihetta huoleen. Pakastealkionsiirtoja koskevassa tutkimuksessa todettiin useiden raskauskomplikaatioiden lisääntyminen potilailla, joilta keltarauhanen puuttuu. Pre-eklampsian taudinkuva ei ollut riippuvainen keltarauhasen olemassaolosta.

Saatuja tutkimustuloksia käytetään paitsi potilaiden neuvontaan, myös mahdollisimman turvallisten hoitopäätösten tekemiseen jokapäiväisessä kliinisessä työssä.

Infertility is a globally increasing problem, concerning one in six adults during their lifetime. Delaying parenthood to an older age and decreasing sperm count are factors that increase the incidence of infertility. In the Finnish public sector, the increase in treatment numbers during the last few years is mainly due to donated gametes, as donated sperm has become available to female couples and single women since 2020. The number of all in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI) treatments in Finland has been relatively stable during the past two decades, but the share of pregnancies after frozen embryo transfers (FETs) has increased while the share of fresh embryo transfers has decreased. Various types of protocols are in use for FET: the frozen-thawed embryo can be placed into the uterus with a timing synchronized to the patient’s own ovulation or in a completely artificial cycle (AC) with estrogen and progesterone, in which no corpus luteum (CL) is formed in the ovary due to missing ovulation. During the past decade, data have emerged concerning altered risks in pregnancies after AC-FET, and the possible protective role of the CL. An increased risk of adverse outcomes, in particular hypertensive disorders of pregnancy (HDP), has been reported. Most earlier studies are register studies with limited data on background factors. Considering that HDPs are multifactorial, many confounding factors may interfere with the results. The purpose of this thesis was to provide more solid and detailed evidence of the risks, taking these various risk modifying factors into consideration.

In this thesis, we aimed to study the risk of HDP and other adverse maternal and perinatal outcomes in pregnancies after infertility treatments.

In Study I, we investigated the risks after the use of donated sperm by means of a systematic review and meta-analyses based on the existing literature. The results showed a moderately increased risk for preeclampsia (PE) and HDP in pregnancies resulting from insemination with donor sperm (IUI-D) compared to the use of partner sperm. No increased risk for low birth weight (LBW) or preterm birth (PTB) was seen after IUI-D. Among patients treated with IVF using donor sperm, there was no difference in the risk of PE, HDP, or PTB and the risk of LBW was slightly lower than in pregnancies after IVF with partner sperm.

In Study II, the risk of HDP and a variety of other maternal and perinatal outcomes were studied in a cohort of 1,168 live births after FET, comparing pregnancies after cycles with or without a CL. All patients had undergone IVF/ICSI treatment at the infertility clinic in Tampere University Hospital and had a FET resulting in singleton live birth between 2012 and 2020. Among patients with pregnancies without a CL, compared to those with a CL, there was an increased risk of PE, gestational hypertension (GH), cesarean sections (CS), postpartum hemorrhage (PPH) and retained placental tissue.

In Study III, we investigated a subpopulation of the patients in Study II, who had either PE or GH. Among these patients, we studied the pregnancy outcomes and the clinical features of PE, again comparing patients with or without a CL. Among PE patients, no difference was found in the clinical features of PE comparing the groups and the rates of early onset and severe PE were similar. The only difference was a significantly increased risk of PPH among PE patients without a CL. Among patients with GH, the only difference in any of the outcomes was a higher mean amount of PPH among patients without a CL.

In conclusion, the results show that there is a moderately increased risk of PE among IUI-D patients, but other than that, the results from donor sperm treatments are reassuring. The results for the cohort study on FET pregnancies show significantly increased risks of several adverse outcomes after FET cycles without a CL. The results also show that the clinical features of PE are not dependent on CL status. All these data can be used in patient counseling and in making safer choices in the everyday life of infertility clinics, whenever possible.