Impact Assessment of Typhoid Conjugate Vaccine in South Asian Slums

Abstract

Lavantauti on maailmanlaajuisesti yksi yleisimmistä bakteeritaudeista, joka aiheuttaa merkittävää sairastavuutta ja kuolleisuutta erityisesti matalan ja keskitulotason maiden alueilla, joissa on puutteelliset sanitaatio-, hygienia- ja puhtaan veden saannin olosuhteet. Lavantauti on akuutti, yleistynyt systeeminen infektio, jonka aiheuttaa gramnegatiivinen bakteeri <i>Salmonella</i> enterica serovar Typhi (S. Typhi). S. Typhi aiheuttaa infektioita ja kantajuutta vain ihmisissä ja tartunta tapahtuu uloste-suu- reittiä. Maailmanlaajuisesti todetaan vuosittain 12,5–16,3 miljoonaa lavantautitartuntaa, jotka johtavat arviolta 140 000 kuolemaan.

Maailmanlaajuisesti valtaosa, noin kolme neljäsosaa, lavantaudin aiheuttamasta taakasta jakautuu epätasaisesti Etelä-Aasian ja Saharan eteläpuolisen Afrikan kehittyvien maiden kesken. Vaikka parantunut veden saanti, sanitaatio ja hygienia (WASH) voivat merkittävästi vähentää taudin esiintyvyyttä, WASH-toimenpiteitä ei kuitenkaan pystytä toteuttamaan riittävän tehokkaasti kaikilla alueilla taudin hillitsemiseksi. Tämän seurauksena maissa, joissa sanitaatio- ja hygieniainfrastruktuuri on puutteellinen, antibiootit ovat edelleen ensisijainen keino taudin torjunnassa. Lääkeresistenttien kantojen lisääntyminen on kuitenkin johtanut hoidon vaikeutumiseen ja lavantautiin liittyvän kuolleisuuden lisääntymiseen, mikä muistuttaa antibioottiajan ongelmista.

Lavantautiin on useita hyväksyttyjä rokotteita, ja monia rokotteita on kehitteillä. Kirjallisuuskatsauksen avulla selvitettiin puutteita, joita on havaittavissa arvioitaessa, miten lavantautirokotteet vaikuttavat tartuntariskin vähentämiseen maissa, joissa tartuntatautia esiintyy paljon.

Löysimme kolme tutkimusaukkoa, ja niihin vastataksemme muotoilimme kolme tavoitetta. Ensimmäinen tavoite oli tutkia lavantautikonjugaattirokotteen (TCV) tehokkuutta. Toisena tavoitteena oli arvioida uuden TCV-rokotteen hyväksyttävyyttä Etelä-Aasian slummien riskiryhmän lasten vanhempien keskuudessa. Kolmantena tavoitteena oli selvittää lavantautirokotteiden tehoa ja turvallisuutta veriviljelyllä varmistettua S. Typhiä vastaan maissa, joissa lavantauti on endeeminen.

Ensimmäinen tutkimus oli ikäkaltaistettu tapaus-verrokkitutkimus, joka tehtiin joukkorokotuskampanjan jälkeen urbaanissa slummikylässä Karachissa, Pakistanissa. Elokuusta 2019 joulukuuhun 2019 rekisteröitiin 82 lavantautitapausta. Kussakin tapauksessa rekisteröitiin vähintään yksi iän mukainen sairaalakontrolli ja kaksi ikää vastaavaa kontrollia yhteisöstä. TCV-rokotteen iän ja sukupuolen mukaan vakioitu tehokkuus oli 72 % (95 %:n luottamusväli (CI): 34 %, 88 %). Arvioimme myös S. Typhi -infektioon liittyviä tekijöitä tutkimukseen osallistuneiden keskuudessa. Tutkimuksen tulokset osoittivat suuremman todennäköisyyden lavantautiin osallistujilla, jotka ilmoittivat syövänsä kodin ulkopuolelta valmistettuja aterioita vähintään kerran kuukaudessa (vakioitu ristisuhde (aOR): 3,72; 95 % CI: 1,55, 8,94). Tutkimus osoitti myös, että positiivinen TCV-rokotusstatus liittyi merkittävästi vähentyneeseen lavantautiriskiin (aOR: 0,29; 95 % CI: 0,11, 0,72).

Toinen tutkimus oli poikkileikkaustutkimus, joka suoritettiin samassa ympäristössä kuin tapaus-verrokkitutkimus. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida vanhempien hyväksyntää TCV-rokotteen antamiselle 6 kuukauden ikäisille – 15-vuotiaille lapsille. Kysely tehtiin 8.–18. marraskuuta 2019 WHO:n suosittelemalla nopealla rokotteen kattavuuden arviointimenetelmällä (30 klusteria ja 7 kotitaloutta klusteria kohden), ja tutkimukseen osallistui yhteensä 2325 vanhempaa. TCV-rokotuksen hyväksyttävyyttä arvioitiin käyttämällä paikallisesti validoitua 14-osaista Likertin asteikkoa (vanhempien rokoteasenneasteikko, VAS-asteikko). Pisteiden summa laskettiin siten, että korkeampi pistemäärä VAS-asteikolla merkitsi kielteisiä asenteita ja käsityksiä TCV-rokotteesta. Tutkimustulosten mukaan lapsilla oli suurempi todennäköisyys saada rokote, kun heidän vanhempansa saivat alhaiset pisteet VAS- asteikolla (aOR: 1,30; 95 % CI: 1,02, 1,66). Lisäksi todennäköisyys saada TCV- rokotus oli suurempi lapsilla, joiden vanhemmat olivat tietoisia alueella meneillään olevasta rokotuskampanjasta (aOR: 4,57; 95 % CI: 2,93, 7,12) ja ilmaisivat halukkuutensa rokottaa lapsensa lavantautia vastaan (aOR: 2,54; 95 % CI: 1,82, 3,55).

Kolmas tutkimus oli systemaattinen katsaus ja meta-analyysi, jossa arvioitiin lisensoitujen ja saatavilla olevien lavantautirokotteiden tehoa ja turvallisuutta. Mukana oli 14 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, jotka oli julkaistu 1. tammikuuta 1986 ja 2. marraskuuta 2023 välisenä aikana. Mukana olevissa kokeissa arvioitiin neljää erilaista rokotetta (Ty21a: 4 koetta; Vi-kapselipolysakkaridi (Vi-PS): 5 koetta; Vi-polysakkaridi, joka on konjugoitu rekombinantti Pseudomonas aeruginosa -eksotoksiini A -rokotteeseen (Vi-rEPA): 1 koe; TCV: 4 koetta; 585 253 osallistujaa). TCV ja Vi-rEPA osoittivat korkeimman tehokkuuden kaksi vuotta immunisoinnin jälkeen. Kahden Vi-rEPA-annoksen yhdistetty vaikuttavuus kaksi vuotta immunisoinnin jälkeen oli 91 % (95 % CI: 88 %, 96 %; 1 koe, 12 008 osallistujaa; kohtalainen varmuus) ja yhden TCV-annoksen yhdistetty vaikuttavuus kaksi vuotta immunisoinnin jälkeen oli 83 % (95 % CI: 77 %, 87 %, 4 koetta, 111 130 osallistujaa; kohtalainen varmuus). Kaikki rokotteet olivat turvallisia, eikä mikään mukana olleista kokeista antanut todisteita merkittävistä sivuvaikutuksista.

Yhteenvetona voidaan todeta, että lavantautirokotteilla on keskeinen rooli taudin leviämisen estämisessä korkean tautitaakan olosuhteissa. Tämän väitöskirjatyön tulokset osoittavat, että TCV on tehokas veriviljelyssä vahvistettua S. Typhiä vastaan korkean riskin ikäryhmissä. Lisäksi vanhemmat hyväksyvät TCV-rokotteen suuremmalla todennäköisyydellä, jos heillä on myönteinen asenne ja käsitys lasten rokottamisesta. Tutkimus tarjoaa kohtalaisen varmuuden siitä, että parenteraaliset lavantautirokotteet ovat tehokkaita S. Typhi -infektiota vastaan endeemisissä lavantautimaissa ja vahvistaa niiden soveltuvuuden lapsille. Kaiken kaikkiaan tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että äskettäin lisensoitu TCV-rokote on tehokas keino saavuttaa merkittävää edistystä lavantautiin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä.

Worldwide, typhoid fever is one of the most common bacterial illnesses, causing substantial morbidity and mortality, primarily in low- and middle-income countries (LMICs) with poor sanitation, hygiene, and lack of access to safe water. Typhoid is an acute generalized systemic infection caused by the Gram-negative bacterium <i>Salmonella</i> enterica serovar Typhi (S. Typhi). The causative agent is restricted to human hosts and reservoirs, with transmission occurring through the fecal-oral route. Annually, typhoid fever is estimated to cause between 12.5 million and 16.3 million cases globally, resulting in an estimated 140,000 deaths.

At global level, the overwhelming three-quarters of the burden of enteric fever is unevenly distributed among the LMICs of South Asia and sub-Saharan Africa. While improved water, sanitation, and hygiene (WASH) can radically reduce the incidence of this debilitating disease; nevertheless, WASH interventions are not effectively implemented in LMICs for the control of the disease. Consequently, in countries with poor sanitation and hygiene infrastructure; antibiotics remain the primary weapon to combat the disease. The escalating burden of extensively drug-resistant strains, however, has led to an elevated risk of untreatable infections and increased typhoid-associated mortality rates, reminiscent of the pre-antibiotic era.

Previously, several vaccines have been licensed for typhoid fever control, while many others are in various phases of development or awaiting prequalification. A literature review was conducted to explore the prevailing gaps in assessing the impact of typhoid vaccines in alleviating the infection risk in the high burden countries.

We found three distinct research gaps and corresponding objectives were formulated to bridge these gaps. The first objective was to explore the effectiveness of typhoid conjugate vaccine (TCV). The second objective was to assess the acceptance of a new TCV among parents of high-risk age group children in South Asian slums. The third objective was to explore the efficacy and safety of typhoid vaccines against blood culture confirmed <i>Salmonella</i> (S.) Typhi in countries where typhoid is endemic.

The first study was an age-matched case-control study conducted following a mass immunization campaign in an outbreak setting of an urban slum settlement in Karachi, Pakistan. From August 2019 through December 2019, 82 typhoid fever cases were enrolled. For each case, at least one age-matched hospital control and two age-matched community controls were enrolled. The age and sex-adjusted vaccine effectiveness of TCV was found to be 72% (95% Confidence Interval (CI): 34%, 88%). We also assessed the factors associated with the risk of S. Typhi infection among the study participants. The results of the study indicated higher odds (adjusted odds ratio (aOR): 3.72; 95% CI: 1.55, 8.94) of culture-confirmed typhoid fever among participants who reported consuming meals prepared outside home at least more than once per month. The study also revealed that a positive vaccination status with TCV (aOR 0·29; 95% CI: 0.11, 0.72) was significantly associated with a decreased risk of typhoid fever.

The second study was a cross-sectional survey conducted in the same study setting as the case-control study, aiming to evaluate parental acceptance of TCV for children aged 6 months to 15 years old. The survey was conducted from 8th to 18th November 2019 using the WHO recommended rapid vaccine coverage assessment technique (30 clusters & 7 households per cluster) and a total of 2325 parents participated in the survey. The acceptability of the TCV vaccination was assessed using a locally validated 14-item Likert scale, the Parental Vaccine Attitudes Scale (VAS). The sum of scores was calculated, with a higher score on the VAS denoting negative attitudes and perceptions regarding TCV, and vice versa. The study revealed that children had higher odds (aOR: 1.30; 95% CI: 1.02, 1.66) of being vaccinated when their parents scored low on the vaccine attitudes scale compared to their counterparts after adjusting for potential confounders. Furthermore, the odds of receiving TCV vaccination were higher among children whose parents were aware of the ongoing vaccination campaign in the area (aOR: 4.57; 95 % CI: 2.93, 7.12) and expressed willingness to get their child vaccinated against typhoid fever (aOR: 2.54; 95 % CI: 1.82, 3.55) at the time of the interview.

The third study was a systematic review and meta-analysis that evaluated the efficacy and safety of licensed and available typhoid vaccines; 14 randomized controlled trials published between January 1, 1986, and November 2, 2023, were included. The included trials assessed four different vaccines (Ty21a: 4 trials; Vi capsular polysaccharide (Vi-PS): 5 trials; Vi polysaccharide conjugated to recombinant <i>Pseudomonas aeruginosa</i> exotoxin A vaccine (Vi-rEPA): 1 trial; TCV: 4 trials) involving

585253 participants. TCV and Vi-rEPA demonstrated the highest efficacy at 2 years post-immunization. The pooled efficacy of two doses of Vi-rEPA and a single dose of TCV at 2 years post immunization was 91% (95% CI: 88%, 96%; one trial, 12008 participants; moderate certainty) and 83% (95% CI: 77%, 87%; four trials; 111130 participants; I2: 0%; moderate certainty) respectively. All vaccines were safe, and none of the included trials revealed any evidence of major side effects.

In conclusion, typhoid vaccines play a pivotal role in interrupting disease transmission in high burden settings. The results of this thesis indicate that TCV is effective against blood culture confirmed S. Typhi among children of high risk age groups. Moreover, the parental acceptance of TCV is high among parents with positive attitudes and perceptions towards childhood vaccination. The study provides moderate certainty of evidence that parenteral typhoid vaccines are effective against infection with S. Typhi in typhoid endemic countries and reaffirms their suitability for pediatric administration. Overall, the evidence from this study suggests that the newly licensed TCV vaccine is an effective tool to achieve substantial progress in reducing typhoid associated morbidity and mortality.