Sudden Cardiac Death in Patients with Previous Acute Coronary Syndrome

Abstract

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat maailmanlaajuisesti yleisimpiä kuolinsyitä. Niistä noin puolet johtuu äkillisestä sydänkuolemasta tai -pysähdyksestä, joka liittyvät usein sepelvaltimotautiin. Äkillinen sydänpysähdys tarkoittaa sydämen toiminnan äkillistä lakkaamista, joka johtaa tajuttomuuteen. Se luokitellaan äkilliseksi sydänkuolemaksi, jos henkilö menehtyy tunnin sisällä oireiden alkamisesta tai vuorokauden sisällä siitä, kun hänet on viimeksi nähty hyvävointisena. Yleisin äkillisen sydänpysähdyksen aiheuttaja on kammiovärinä, jota usein edeltää sydämen kammioista lähtöisin oleva tiheälyöntisyys. Äkillistä sydänkuolemaa voidaan ehkäistä useilla tavoilla, kuten lääkityksellä, katetriablaatiolla ja rytmihäiriötahdistimilla. Heikko sydämen vasemman kammion pumppauskyky (LVEF 40 % tai alle) on merkittävä äkillisen sydänkuoleman riskitekijä. Useimmilla ihmisillä pumppauskyky on kuitenkin normaali, mikä vaikeuttaa riskiryhmien tunnistamista. Muita tunnettuja riskitekijöitä ovat mm. miessukupuoli, diabetes ja aktiivinen tupakointi. Sydänsähkökäyrässä (EKG) havaittavat muutokset, kuten sydämen sykkeen ja sähköisen toiminnan poikkeamat, voivat myös ennustaa äkillistä sydänkuolemaa.

Tämä tutkimus pyrki selvittämään, I) kuinka usein äkillisiä sydänkuolemia ja -pysähdyksiä esiintyy nykyään; II) onko elvytykseen johtanut kammiovärinä/-tiheälyöntisyys sepelvaltimotautikohtauksen aikana riskitekijä myöhemmälle äkilliselle sydänkuolemalle potilailla, joilla ei ole perusteita rytmihäiriötahdistimelle; III) onko tupakointi riskitekijä myös sepelvaltimotautia sairastaville ja IV) voiko koneoppimisen avulla analysoida EKG-tietoja ja parantaa äkillisten sydänkuolemien riskien arviointia.

Tämän väitöskirjan tutkimukset perustuvat vuosien 2007–2018 aikana äkillisen sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi invasiivisiin selvittelyihin joutuneiden, yli 10 000 peräkkäisen potilaan retrospektiivisesti kerättyihin tietoihin. Tiedot analysoitiin Tays Sydänsairaalassa. Tietoa äkillisistä sydänkuolemista ja -pysähdyksistä kerättiin elektronisista sairauskertomuksista ja potilastiedoista sekä kuolintodistuksista.

Tutkimuksessa tarkasteltiin äkillisen sydänkuoleman ja -pysähdyksen esiintyvyyttä yli 10 000 potilaalla. Tulokset osoittivat, että 12 vuoden aikana äkillisen sydänpysähdyksen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 9,8 % (0,8 % vuosittain) ja äkillisen sydänkuoleman kumulatiivinen ilmaantuvuus 5,4 % (0,5 % vuosittain) (I osajulkaisu). Äkilliset sydänpysähdykset aiheuttivat 30,5 % kaikista sydän- ja verisuonikuolemista. Vaikka nämä luvut ovat aiempia tutkimuksia alhaisemmat, äkillinen sydänkuolema on edelleen merkittävä kuolinsyy tässä potilasryhmässä. Tulosten eroavaisuuksiin vaikuttavat todennäköisesti tutkimusmenetelmien erot sekä sydänsairauksien diagnostiikan ja hoidon kehittyminen.

Riskitekijöiden tarkemmassa analyysissä selvisi, että sepelvaltimokohtauksen aikainen kammiotiheälyöntisyys tai kammiovärinä on pitkän aikavälin riskitekijä äkilliselle sydänkuolemalle potilailla, joiden LVEF oli yli 40 % (II osajulkaisu). Heillä äkillisen sydänkuoleman riski oli yli kolminkertaisesti koholla verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut vastaavaa kammiovärinää/-tiheälyöntisyyttä. Tämä viittaa siihen, että kammiovärinä ja -tiheälyöntisyys tulisi huomioida riskitekijänä. Tupakoinnin osalta tulokset osoittivat, että aktiivinen tupakointi lisäsi äkillisen sydänkuoleman riskiä 1,8- kertaisesti verrattuna tupakoimattomiin tai entisiin tupakoitsijoihin (III osajulkaisu). Viimeisenä teimme analyysin, joka hyödynsi kolmea koneoppimisalgoritmia: logistinen regressio, extreme gradient boosting ja random forest. Näiden avulla arvioitiin äkillisen sydänkuoleman (tai vastaavan tapahtuman) riskiä sepelvaltimotautikohtauspotilailla viiden vuoden kuluessa. Automaattisten EKG- lausuntojen sekä koneoppimisen hyödyntäminen onnistuttiin ennustamaan äkillistä sydänkuolemaa käyrän alle jäävän pinta-alan eli AUC-arvojen 0,652–0,693 avulla. EKG:ssä nähtävistä löydöksistä QRS-kompleksin kesto, epäspesifinen kammionsisäinen johtumishäiriö, osittainen vasen haarakatkos, sykekorjattu QT-aika (QTc), lateraalinen ST-tason madaltuminen ja ennenaikaiset kammiodepolarisaatiot olivat merkitsevästi yhteydessä kohonneeseen äkillisen sydänkuoleman riskiin (IV osajulkaisu).

Äkillinen sydänkuolema on merkittävä riski potilaille, joilla on ollut äkillinen sepelvaltimotautikohtaus; erityisesti niille, joilla on ollut ei-ST-nousuinfarkti. Tutkimus osoitti, että aktiivinen tupakointi ja sepelvaltimotautikohtauksen aikainen kammiovärinä/-tiheälyöntisyys lisäävät äkillisen sydänkuoleman riskiä. Koneoppimisen avulla analysoidut EKG-lausunnot tunnistivat onnistuneesti näitä riskitekijöitä. Tulokset viittaavat siihen, että yksinkertaisilla kliinisillä tiedoilla, kuten tupakointitiedoilla ja EKG-lausunnoilla, voidaan parantaa äkillisen sydänkuoleman ennustettavuutta sepelvaltimotautipotilailla.

Cardiovascular diseases remain the leading cause of global mortality across all income levels. Sudden cardiac deaths (SCD) or sudden cardiac arrests (SCA) are believed to be the cause of roughly half of all cardiovascular deaths and are primarily attributed to coronary artery disease (CAD). SCAs are characterized by an abrupt cessation of the heartbeat, leading to unconsciousness, hemodynamic collapse, and death if not treated. SCDs are a subgroup of SCAs but are defined as a sudden death of cardiac origin occurring within an hour of symptom onset or within 24 hours of the individual having been last seen to be asymptomatic. Ventricular fibrillation (VF), often preceded by ventricular tachycardia (VT), is a common underlying mechanism. Preventive measures for SCD include medical therapy, catheter ablation therapy, and implantable cardiac defibrillators (ICD). While a low left ventricular ejection fraction (LVEF) is a known risk factor for SCD, most victims have a preserved LVEF, making risk stratification challenging. The role of a prior SCA as a long-term risk factor is debated, particularly when occurring during an episode of acute coronary syndrome (ACS). Other established risk factors include male sex, diabetes, and smoking. Active smoking is considered to be a risk for SCD in the general population, whereas former smoking is not. However, in patients with established CAD, the studies are few and the results have been somewhat disputable. In addition, multiple electrocardiogram-based (ECG-based) risk factors for SCD have been identified. These include heart rate, myocardial scarring, and abnormal depolarization/repolarization. Clinical SCD risk assessment using the ECG is still under further investigation. The methodological challenges in identifying novel ECG risk markers include the heterogeneity of ECG parameter interpretation, small sample sizes of previous studies, and a lack of standardized ECG data. For these reasons, our study aimed to clarify the current epidemiology of SCA and SCD, smoking and VF/VT as risk factors for SCD, and the possibility of utilizing ECG risk markers in clinical SCD risk assessment.

The results of this dissertation are based on a retrospective analysis of over 10,000 consecutive patients undergoing invasive evaluation for ACS between 2007 and 2018 at Tays Heart Hospital in Pirkanmaa, Finland. Data were collected from electronic health records, written death certificates, and patient records to study the incidence of SCA and SCD.

The purpose of this study was I) to assess the incidence of SCD (and that of SCA) and review the epidemiology of these incidents in patients with a previous ACS in the modern setting; II) to re-evaluate whether a hemodynamic collapse due to VF/VT during ACS is a risk factor for SCD in the future in patients without guideline-implicated preventive ICD implantation (LVEF > 40%); III) to clarify the role of smoking as a risk factor in patients with established CAD; IV) as well as to investigate whether computerized ECG interpretation (CIE) and machine learning (ML) algorithms could improve the SCD risk prediction.

We found a 9.8% cumulative incidence of SCAs (0.8% annually) and a 5.4% incidence of SCDs (0.5% annually) over 12 years of follow-up, with SCAs and SCDs accounting for 30.5% and 18.3% of all cardiovascular deaths, respectively (Study I). Although these estimates are generally lower than in previous studies, SCD is still one of the most important single causes of death in these patients.

When focusing on patients with ACS and a preserved LVEF of ≥ 40%, we found that acute-phase VF/VT is, contrary to most previous studies, a risk factor for SCD long-term. Among 211 patients who survived acute-phase VF/VT, the long-term risk of future SCD was over three times higher, with most life-threatening arrhythmias occurring in patients without ICDs (Study II). Thus, VF or VT that results in a hemodynamic collapse during an ACS episode should be considered as a significant risk factor for subsequent events in these patients. Furthermore, our result reinforced the notion that active smoking is a major risk factor of SCDs, with an approximately 79% higher adjusted risk when compared to non-smokers and ex- smokers (Study III).

Finally, we employed three machine learning algorithms to predict the five-year occurrence of SCDs or equivalent events in ACS patients, achieving a modest performance with area under the curve (AUC) values ranging from 0.652 to 0.693 and identifying QRS duration, nonspecific intraventricular conduction delay (NIVCD), incomplete left bundle branch block (LBBB), heart rate-corrected QT time (QTc), lateral ST segment depression, and premature ventricular contractions as significant predictors of SCD (Study IV).

In conclusion, SCD is a significant contributor to mortality among patients with ACS, although the incidence is lower than previously published estimates (approximately 0.5% annually). Moreover, active smoking is an important risk factor for SCD, and VF/VT during ACS is associated with a notably high long-term risk of SCD in patients with a LVEF of ≥40%, and ML and CIE successfully identified risk features for SCD. This proof-of-concept study demonstrates a potential tool for characterizing high-risk individuals with clinical risk markers and ECG parameters.