Pediatric Traumatic Brain Injury and Later Neurologic and Psychiatric Disorders

Abstract

Lapsuuden traumaattinen aivovamma on merkittävä syy lasten sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, ja sen esiintyvyys on kasvanut maailmanlaajuisesti. Lapsuuden aivovamman sekä neurologisten ja psykiatristen häiriöiden, kuten ADHD:n, epilepsian, MS-taudin ja psykoottisten oireyhtymien, välisiä yhteyksiä on tutkittu vähän. Näiden yhteyttä ei ole koskaan aikaisemmin tutkittu väestötasolla Suomessa. Tämä väitöskirja osoitti merkittävän yhteyden aivovamman, ADHD:n ja epilepsian välillä. Naisten osalta myös psykoottisten oireyhtymien riski oli hieman kohonnut. Riski oli erityisen suuri potilailla, joille oli suoritettu kirurginen toimenpide aivovamman vuoksi. MS taudin ja lapsuuden aivovamman välillä yhteyttä ei todettu. Tulokset korostavat ennaltaehkäisyn ja varhaisen tunnistamisen merkitystä neurologisten ja psykiatristen sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa aivovamman jälkeen sekä yksilötasolla että valtakunnallisesti.

Tutkimuksessa hyödynnettiin Terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisterin ja Kelan rekisterien tietoja. Näistä tunnistettiin yhteensä 137,794 lapsipotilasta vuosilta 1998– 2018. Lopulliseen analyysiin hyväksyttiin 136,825 potilasta, joista 71,969 kuului aivovammaryhmään ja 64,856 ortopediseen vertailuryhmään. Analyyseistä suljettiin pois 969 potilasta puutteellisten tietojen vuoksi. ADHD lääkityksen aloittamisen, MS-taudin, psykoottisten oireyhtymien ja posttraumaattisen epilepsian (PTE) esiintyvyyttä arvioitiin Kaplan-Meier selviytymisanalyyseillä ja Coxin suhteellisten riskien malleilla.

Tuloksemme osoittavat merkittävän yhteyden lapsuuden aivovamman ja lisääntyneen posttraumaattisen ADHD-riskin välillä, erityisesti neljän ensimmäisen seurantavuoden jälkeen (HR 1.9, CI: 1.7–2.1). Tämä riski oli suurempi potilailla, jotka olivat saaneet operatiivista hoitoa aivovamman vuoksi (HR 6.3, CI: 2.8–14.2). Sekä mies- että naispotilailla, joilla oli aivovamma, havaittiin suurempi riski ADHD lääkityksen aloittamiselle verrattuna vertailuryhmään.

Tutkimuksemme mukaan lapsuuden aivovamman saaneilla potilailla riski posttraumaattisen epilepsian kehittymiselle oli lisääntynyt. Tässä ryhmässä riski oli 4.4-kertainen kahden vuoden sisällä vammasta (HR 4.4, CI: 3.4–5.7) ja lähes kaksinkertainen 20 vuoden aikana (HR 2.0, CI: 1.7–2.4). Operatiivisesti hoidetuilla aivovammapotilailla epilepsian kehittymisriski oli 14-kertainen neljän ensimmäisen vuoden aikana vammasta (HR 14.4, CI: 9.3–20.8) ja 3.7-kertainen neljän ja kahdenkymmenen vuoden välillä vammasta (HR 3.7, CI: 1.6–8.2).

Tutkimuksemme ei kuitenkaan löytänyt merkittävää yhteyttä lapsuudessa sairastetun aivovamman ja MS-taudin välillä (HR 1.1, CI: 0.6–1.5). Tulos voi osittain selittyä MS- tautia sairastavien potilaiden vähäisellä määrällä aineistossamme.

Lisäksi lapsuuden aivovamma lisäsi lievästi riskiä posttraumaattisille psykoottisille oireyhtymille, erityisesti ensimmäisen kymmenen vuoden seurannan aikana (HR 1.3, CI: 1.1–1.6). Naispuolisilla aivovammapotilailla riski oli kohonneempi ensimmäisen kolmen vuoden aikana (HR 2.0, CI: 1.2–3.2). Miespuolisilla aivovammapotilailla ei havaittu kohonnutta riskiä, mikä johtuu päällekkäisistä luottamusväleistä ja ilmaantuvuuskäyrien risteämisestä.

Pediatric traumatic brain injury (pTBI) is a significant cause of morbidity and mortality in children, with its incidence rising globally. The potential link between pTBI and the development of neurologic and psychiatric disorders such as attention- deficit/hyperactivity disorder (ADHD), epilepsy, multiple sclerosis, and psychotic syndromes remains significantly understudied. This dissertation aims to address this gap of knowledge by examining the association between pTBI and these neurologic/psychiatric conditions in a large, nationwide cohort.

Utilizing data from the Finnish Care Register and the Finnish Social Insurance Institution, we identified 137,794 pediatric trauma patients between 1998 and 2018. After excluding 969 patients due to insufficient data, 136,825 patients were analyzed, with 71,969 in the pTBI group and 64,856 in the control group hospitalized for distal extremity fractures. The incidence of ADHD, multiple sclerosis, psychotic syndromes, and post-traumatic epilepsy (PTE) was assessed through Kaplan-Meier (KM) survival analyses and Cox proportional hazards models.

Our findings indicate a significant association between pTBI and increased risk of post-traumatic ADHD medication usage, particularly after four years of follow-up (Hazard ratio (HR) 1.9, CI: 1.7–2.1). This risk was notably higher in patients who underwent operative treatment for pTBI (HR 6.3, CI: 2.8–14.2). Both male and female pTBI patients exhibited a higher risk of starting ADHD medication compared to their respective control groups.

The study also revealed an increased risk for epilepsy in pTBI patients, with the risk being 4.4 times higher within the first two years post-injury (HR 4.4, CI: 3.4–5.7) and nearly double over a 20-year period (HR 2.0, CI: 1.7–2.4). Those with operatively managed pTBI had a significantly higher risk of developing epilepsy, with a 14-fold increase in the first four years post-injury (HR 14.4, CI: 9.3–20.8), and a 3.7-fold increase between four, and twenty years post-injury (HR 3.7, CI: 1.6–8.2). Conversely, this dissertation found no significant association between pTBI and multiple sclerosis (HR 1.1, CI: 0.6–1.5), likely due to the limited number of patients with multiple sclerosis in the cohort.

Additionally, pTBI was associated with a slightly increased risk of post-traumatic psychotic syndromes, particularly within the first ten years of follow-up (HR 1.3, CI: 1.2–1.6). Female pTBI patients demonstrated higher risk, with the hazard ratio decreasing over time (HR 2.0, CI: 1.2–3.2 in the first three years, and HR 1.1, CI: 0.9–1.3 from three to twenty years). Male pTBI patients did not demonstrate a significant increase in risk (HR 1.2, CI: 0.7–2.0 in the first three years, and HR 0.9, CI: 0.7–1.0 from three to twenty years). The overlapping confidence intervals and convergence of cumulative incidence curves at specific points indicate no meaningful difference in risk for males.

In conclusion, this dissertation identifies a significant elevation in the risk of ADHD medication use and epilepsy following pTBI compared to orthopedic references. While pTBI showed only a slight association with the development of psychotic syndromes, this was observed primarily in females, and no association was found with multiple sclerosis. Notably, patients who underwent surgical intervention for pTBI demonstrated a particularly heightened risk, significantly increasing their likelihood of developing ADHD or epilepsy.