Recent progress on spherical nucleic acid-based drug delivery systems

Abstract

Drug delivery systems face persistent challenges, including poor stability, limited targeting specificity, and biological barriers, all of which reduce therapeutic efficacy. Bioavailability is especially a concern for oligonucleotide- and protein-based therapeutics since they are susceptible to nuclease- and protease-mediated degradation. The blood-brain barrier restricts the entry of drug molecules, hindering treatment of the brain and central nervous system. Drug delivery systems that enter the cell via endocytosis tend to accumulate in the endosomes, where they are eventually degraded.

Spherical nucleic acids (SNAs) are three-dimensional, modifiable nanoplatforms that have emerged as innovative delivery systems to address these issues. They can enter several cell lines via scavenger A-receptor-mediated endocytosis and possess nuclease-resistant properties. SNAs are constructed by attaching a dense layer of oligonucleotides in a spherical array on a nanoparticle core. Various materials can be utilized as the core, and hollow cores can encapsulate drug molecules within the structure. The surface is highly modifiable and can be designed to contain therapeutic oligonucleotides such as siRNA or antisense oligonucleotides.

This thesis explores recent advancements in SNA-based drug delivery systems. Compared to traditional surface functionalization methods such as the salt-aging process, new approaches have been invented to reach record-breaking surface densities with faster synthesis rates. Different strategies have been introduced to rupture the endosomal membrane to overcome endosomal entrapment. By incorporating targeting ligands or attaching responsive linkers to the loaded drug molecules, precise targeting and release profiles can be achieved. Additionally, SNAs have shown the ability to penetrate the blood-brain barrier which can be further enhanced by attaching aptamers targeting barrier-associated receptors. The ability to co-deliver drugs with the SNA structure enables simultaneous delivery of chemotherapeutics and oligonucleotides targeting genes linked to specific cancers. Furthermore, SNAs can be used in vaccine delivery and enhance efficacy by co-delivering immunostimulatory agents.

SNAs are promising and versatile candidates for tackling several medical challenges including diseases without effective treatments. However, large-scale production remains a challenge and future research is needed to establish standardized protocols for efficient manufacturing.

Lääkkeiden kuljetusjärjestelmien kehitykseen liittyy useita haasteita, kuten heikko stabiilius, kohdennustarkkuus ja biologiset esteet, mitkä kaikki heikentävät lääkeaineiden tehokkuutta. Biologinen hyötyosuus on erityinen huolenaihe oligonukleotidi- ja proteiinipohjaisten lääkeaineiden kuljetuksessa, sillä ne ovat alttiita nukleaasi- ja proteaasivälitteiselle hajoamiselle. Veri-aivoeste on suuri haaste aivoihin ja keskushermostoon kohdistuvassa lääkkeiden kuljetuksessa, sillä se estää suurimman osan lääkemolekyylien pääsystä kohdekudokseen. Endosytoosin kautta soluun otettavat lääkeaineiden kuljetusjärjestelmät kertyvät endosomeihin, missä ne lopulta hajotetaan.

Pallonukleiinihapot (SNA:t) ovat kolmiulotteisia, muokattavia nanorakenteita, jotka ovat nousseet innovatiivisiksi lääkkeaineiden kuljetusjärjestelmiksi näiden ongelmien ratkaisemiseksi. Ne pääsevät useisiin solulinjoihin scavenger A-reseptorivälitteisen endosytoosin kautta ja niillä on nukleaasiresistenttejä ominaisuuksia. SNA:t koostuvat tiheästä, säteittäisestä oligonukleotidikerroksesta, joka on kiinnitetty nanopartikkeliytimen pinnalle. Ytimenä voidaan käyttää erilaisia materiaaleja, ja onttoja ytimiä voidaan hyödyntää lääkemolekyylien kapselointiin. SNA:den pinta on muokattavissa ja siihen voidaan sisällyttää terapeuttisia oligonukleotideja, kuten siRNA:ita tai antisenseoligonukleotideja.

Tämä kandidaatin tutkielma tutkii viimeaikaisia edistysaskeleita SNA-pohjaisissa lääkeaineiden kuljetusjärjestelmissä. SNA:iden pinnan funktionalisointiin on löydetty uusia lähestymistapoja, joilla saavutetaan korkeampia pinnan tiheyksiä nopeammilla synteesinopeuksilla, verrattuna perinteisiin menetelmiin, kuten suolalla ikäännyttämiseen. Useita strategioita on kehitetty endosomaalisen kalvon rikkomiseksi, jotta SNA:iden kertymistä endosomeihin voidaan ehkäistä. Sisällyttämällä kohdennusligandeja SNA:n pinnalle tai kiinnittämällä lääkemolekyylejä reagoivien linkkereiden kautta, SNA:iden on mahdollista saavuttaa tarkka lääkeaineen kohdennus ja kontrolloitu vapautumisprofiili. Lisäksi SNA:t pystyvät läpäisemään veri-aivoesteen, mitä voidaan entisestään tehostaa kiinnittämällä SNA:n pintaan aptameereja, jotka kohdistuvat veri-aivoesteestä löytyviin reseptoreihin. SNA:n rakenne mahdollistaa useiden lääkeaineiden kuljetuksen samanaikaisesti, mitä voidaan hyödyntää esimerkiksi kuljettamalla sekä sytostaatteja että syöpiin liittyviin geeneihin kohdistuvia oligonukleotideja. Lisäksi SNA:t voivat parantaa rokotteiden tehoa kuljettamalla immunostimuloivia aineita vasta-aineiden kanssa.

SNA:t ovat lupaava ja monipuolinen vaihtoehto erinäisten lääketieteellisten haasteiden ratkaisemiseksi, mukaan lukien sairauksien hoitoon, joihin ei tällä hetkellä ole tehokkaita hoitoja. Suurimittainen tuotanto on kuitenkin edelleen haaste, ja tulevaisuudessa tarvitaan enemmän tutkimuksia standardisoitujen protokollien kehittämiseksi.