Long-Term Prognosis of Celiac Disease : A special focus on phenotype and other contributory factors

Abstract

Keliakia on gluteenin laukaisema autoimmuunisairaus, joka vaurioittaa suolen limakalvoa. Perinteisesti sitä on pidetty lastentautina, joka aiheuttaa ripulia, imeytymishäiriötä ja menestymättömyyttä. Keliakian tuntemuksen lisääntymisen ja diagnostiikan kehittymisen myötä keliakian ilmenemismuodot ovat muuttuneet viime vuosikymmenten aikana. Nykyään keliakia tunnistetaan systeemisairaudeksi, joka voi ilmetä monissa eri elimissä monenlaisin ja vaikeusasteeltaan vaihtelevin oirein. Keliakiaan yhdistetty suurentunut riski sekä sairastua syöpään, että kuolla liittyy etenkin non-Hodgkinin lymfooman (NHL) lisääntyneeseen esiintyvyyteen. Siitä ei kuitenkaan ole tietoa, että ovatko riskit pysyneet samoina keliakian ilmiasun muutoksista huolimatta ja myös pitkällä aikavälillä. Mahdollisista ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä ei myöskään tiedetä riittävästi.

Väitöskirja koostuu kolmesta tutkimuksesta, joissa selvitettiin keliakian ennustetta eri fenotyypeissä ja pitkällä aikavälillä. Tutkimuksessa <b>I</b>, pahanlaatuisten kasvainten riskiä tutkittiin laajassa, prospektiivisesti kerätyssä potilaskohortissa, joka sisälsi vuosina 1960–2000 Tampereen yliopistosairaalan vastuuväestössä diagnosoidut keliakiapotilaat. Kohortissa oli mukana 1,125 ohutsuolibiopsialla varmennettua keliakiapotilasta ja 335 potilasta, joilla oli todettu keliakian ihoilmentymä eli dermatitis herpetiformis (DH). Potilasasiakirjoista kerättiin jälkikäteen tiedot potilaiden ja sairauden kliinisistä ominaisuuksista diagnoosihetkellä sekä pohjukaissuolen limakalvonäytteiden löydökset. Kokonaissyöpäriskiä sekä yleisimpien yksittäisten syöpien riskiä arvioitiin vertaamalla potilaskohortissa todettujen syöpien määrää saman alueen väestön syöpäilmaantuvuuteen perustuvaan odotettuun syöpien määrään. Tästä laskettiin syöpien vakioitu ilmaantuvuussuhde (SIR). Erityisenä kiinnostuksen kohteena oli selvittää taudin ilmiasun vaikutusta syöpäriskiin sekä määrittää syöpäriskiä ennustavia tekijöitä.

Tutkimuksessa <b>II</b> arvioitiin kokonaiskuolleisuutta ja syykohtaista kuolleisuutta samassa potilaskohortissa kuin tutkimuksessa <b>I</b>. Keliakiapotilaista 68 suljettiin pois tutkimuksesta, koska heille ei pystytty valitsemaan verrokkeja. Lopulliseen kohorttiin jäi siten 1,093 keliakia- ja 299 DH-potilasta. Kuolleisuuden riskisuhdetta (HR) arvioitiin vertaamalla tutkimuskohortin kuolleisuutta vakioiduista vertailuhenkilöistä koostuvan kohortin kuolleisuuteen. Tutkimuksessa selvitettiin kuolleisuutta keliakian eri ilmiasuissa ja kuolleisuutta ennustavia tekijöitä.

Tutkimuksen <b>III</b> suuressa väestöpohjaisessa keliakiakohortissa oli mukana 12,803 vuosina 2005–2014 biopsialla diagnosoitua keliakia- ja DH-potilasta, jotka olivat oikeutettuja saamaan korvausta gluteenittoman ruokavalion aiheuttamista kustannuksista. Kohortti poimittiin Kansaneläkelaitoksen ylläpitämästä ruokavaliokorvausrekisteristä. Kohortin kokonaiskuolleisuutta ja syykohtaista kuolleisuutta verrattiin vakioiduista vertailuhenkilöistä koostuvan kohortin kuolleisuuteen.

Tutkimuksen tulokset osoittavat, että syövän tai kuolleisuuden riski ei ollut suurentunut, kun huomioitiin kaikki keliakian ilmiasut yhdessä. Riski ei ollut suurentunut myöskään pidemmän ajan puitteissa. Eri syöpien, kuolemansyiden ja keliakian ilmiasujen välillä todettiin kuitenkin eroja. Non-Hodgkinin lymfooman riski oli suurentunut (SIR 3.0, 95% CI 1.9–4.5, p<0.001) (<b>I</b>) ja samalla tasolla kuin aiemmissa tutkimuksissa, mutta siihen liittyvän kuolleisuuden riski (HR 4.6, 95% CI 2.0–10.7, p<0.001 (<b>II</b>) and HR 4.5, 95% CI 2.8–7.2, p<0.001 (<b>III</b>)) oli pienempi kuin aiemmin on raportoitu. Myös ruoansulatuskanavan syöpien riski (SIR 1.4, 95% CI 1.1–1.9, p<0.05) (<b>I</b>) oli suurentunut, johtuen pääasiassa maksasyöpien suurentuneesta ilmaantuvuudesta. Sen sijaan rintasyövän suhteellinen riski (SIR 0.7, 95% CI 0.5–0.99, p<0.05) (<b>I</b>) oli pienentynyt. Kuolleisuus mihin tahansa syöpään, ruoansulatuskanavan syöpiin tai sydän- ja verisuonisairauksiin ei eronnut verrokkien kuolleisuudesta. Lymfoproliferatiivisiin sairauksiin liittyvän kuolleisuuden lisäksi vain kuolleisuus ei-pahanlaatuisiin ruoansulatuskanavan sairauksiin (HR 2.2, 95% CI 1.4–3.4, p<0.001) (<b>III</b>) ja keskushermoston sairauksiin (HR 2.1, 95% CI 1.0–4.4, p<0.05) (II) oli suurentunut, kun taas kuolleisuus alkoholiperäisiin sairauksiin (HR 0.3, 95% CI 0.1–1.0, p=0.050) (<b>II</b>) oli vähentynyt.

NHL:n ja ruoansulatuskanavan syöpien riski ei ollut suurentunut lapsuusiässä keliakiaan sairastuneilla, seulonnan kautta diagnosoiduilla eikä niillä, joiden keliakia ilmeni imeytymishäiriöön sopivin löydöksin. NHL:n kehittymisen riski oli suurempi miehillä (SIR 3.6, 95% CI 1.8–6.5, p<0.001) kuin naisilla (SIR 2.6, 95% CI 1.3–4.6, p<0.01. Riski kuolla NHL:aan kasvoi diagnoosi-iän myötä ja oli merkittävästi suurentunut niillä potilailla, joiden keliakia oli diagnosoitu yli 40 (<b>II</b>) tai yli 50 (<b>III</b>) - vuoden iässä.

Tämä tutkimus osoitti, että keliakian ennuste on hyvä syöpäriskin ja kuolleisuuden näkökulmasta katsottuna suurimmalla osalla hoitoon sitoutuvista keliakiapotilaista. Riski sairastua ja kuolla NHL:aan oli suurentunut erityisesti miehillä ja niillä potilailla, joiden keliakia oli diagnosoitu vanhemmalla iällä.

Celiac disease is an autoimmune enteropathy provoked by dietary gluten. Traditionally, the disease has been considered to cause diarrhea, malabsorption, and failure to thrive in children. With increasing knowledge and better diagnostic facilities, the clinical presentation of celiac disease has changed in recent decades. Now it is widely recognized as a systemic disease manifesting with numerous symptoms of varying severity and occurring in different organs. Celiac disease has been associated with both increased risk of malignancies and mortality, which have been attributed especially to the increased incidence of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Yet it is largely obscure whether the risks have remained the same despite changes in celiac disease presentation and also in the long term. Possible factors predicting the prognosis are also poorly understood.

This dissertation consists of three studies investigating the prognosis of celiac disease in different disease phenotypes and in the long term. In Study <b>I</b>, the risk of malignancies was studied in a large, prospectively collected cohort of celiac disease patients diagnosed between 1960 and 2000 in Tampere University Hospital catchment area. The cohort involved 1,125 small bowel biopsy-verified celiac disease patients and 335 patients presenting with the skin manifestation of celiac disease, i.e. dermatitis herpetiformis (DH). Patient- and disease-specific clinical characteristics at the time of diagnosis and the findings of the duodenal biopsies were collected retrospectively from the medical records. The risk of all cancers and the most common individual cancers was assessed by comparing the number of cancers detected in the patient cohort with the expected number of cancers based on the cancer incidence of the population in the same region and further calculating the standardized incidence ratios (SIR). Special attention was paid to evaluating cancer risk in different disease phenotypes and determining prognostic factors for the risk.

In Study <b>II</b>, the same patient cohort was used as in Study <b>I</b> to assess overall and cause-specific mortality. Due to the selection process of the reference cohort, 68 celiac patients were excluded, leaving 1,093 celiac and 299 DH patients in the final cohort. The hazard ratios (HR) for mortality were estimated by comparing data from the study cohort with data from a cohort of matched reference individuals. Mortality in different disease phenotypes and prognostic factors for mortality were estimated. The large population based celiac cohort in Study <b>III</b> included 12,803 biopsy- verified celiac disease and DH patients diagnosed during the period 2005–2014, who were entitled to reimbursement for the costs of gluten-free diet. These adult patients were extracted from the dietary grant registry maintained by the Social Insurance Institution of Finland. Overall and cause-specific mortality in the cohort were compared with the mortality of a cohort of matched reference individuals.

The results showed that celiac disease, in its full spectrum, was not associated with an increased overall risk of cancer or mortality, not even over a long period of time. However, there were differences in risk between different cancers, causes of death, and celiac disease phenotypes. The increased risk of NHL (SIR 3.0, 95% confidence interval (CI) 1.9–4.5, p<0.001) (<b>I</b>) was at a level similar to that reported in earlier studies, but the increase in NHL-related mortality (HR 4.6, 95% CI 2.0– 10.7, p<0.001 (<b>II</b>) and HR 4.5, 95% CI 2.8–7.2, p<0.001 (<b>III</b>)) was lower than previously reported. The risk of gastrointestinal cancers was also increased (SIR 1.4, 95% CI 1.1–1.9, p<0.05) (<b>I</b>), mainly due to a higher incidence of liver cancers. In contrast, the relative risk of breast cancer was decreased (SIR 0.7, 95% CI 0.5–0.99, p<0.05) (<b>I</b>). Mortality from cancers overall, gastrointestinal cancers or cardiovascular diseases did not differ from those of the reference individuals. Apart from mortality from lymphoproliferative diseases, only mortality from non-malignant digestive diseases (HR 2.2, 95% CI 1.4–3.4, p<0.001) (<b>III</b>) and diseases of the central nervous system (HR 2.1, 95% CI 1.0–4.4, p<0.05) (<b>II</b>) was increased, while mortality from alcohol-related diseases was decreased (HR 0.3, 95% CI 0.1–1.0, p=0.050) (<b>II</b>).

In childhood celiac disease and in patients presenting with malabsorption or diagnosed by screening, the relative risks of NHL and gastrointestinal cancers were not increased. The risk of developing NHL was higher among men (SIR 3.6, 95% CI 1.8–6.5, p<0.001) than women (SIR 2.6, 95% CI 1.3–4.6, p<0.01). The risk of death from NHL increased with increasing age at diagnosis and was significant among patients diagnosed with celiac disease at an age over 40 (<b>II</b>) up to 50 (<b>III</b>) years.

This study demonstrated that the prognosis of celiac disease from the perspective of cancer risk and mortality is good in the majority of treated patients. Patients diagnosed with celiac disease at an older age and male patients have an increased risk of developing NHL.