Attention and Executive Functions in Patients with Drug-Resistant Epilepsy : Focus on vagus nerve stimulation

Abstract

Kognitiiviset ongelmat ovat yleisiä vaikeaa epilepsiaa sairastavilla potilailla, ja ne voivat merkittävästi vaikuttaa heidän päivittäiseen toimintakykyynsä ja elämänlaatuunsa. Vagushermon stimulaatio (VNS) on potentiaalinen hoitovaihtoehto näille potilaille ja sen tehokkuus kohtausten hallinnassa on osoitettu satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, pitkäaikaisissa seurantatutkimuksissa sekä reaalimaailman havaintoja käsittelevissä tutkimuksissa. Viime aikoina VNS-hoidon kognitiivisten vaikutusten tutkiminen on saanut kasvavaa huomiota. Suurin osa tutkimuksista on keskittynyt muistiin ja muiden kognitiivisten toimintojen, kuten tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen, tutkimus on ollut vähäisempää. Lisäksi kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan VNS-hoidon pitkäaikaisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin vaikeaa epilepsiaa sairastavilla potilailla, ovat yhä harvinaisia.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli arvioida vaikeaa epilepsiaa sairastavien potilaiden toiminnanohjausta ja tarkkaavuutta sekä tutkia VNS-hoidon pitkäaikaisvaikutuksia tähän kyseiseen kognitiiviseen osa-alueeseen. Lisäksi pyrimme tunnistamaan niitä kliinisiä ja hoitoon liittyviä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa vaikeaa epilepsiaa sairastavien potilaiden toiminnanohjaukseen ja tarkkaavuuteen sekä VNS- hoidon kognitiiviseen hoitovasteeseen.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa (tutkimus I) oli mukana 95 vaikeaa epilepsiaa sairastavaa potilasta, joille oli suunnitellun hoitointervention vuoksi tehty EpiTrack- testi. EpiTrack on kognitiivinen testisarja, joka arvioi toiminnanohjausta ja tarkkaavuutta kuuden osatestin avulla (interferenssi, trail-making testin A ja B osa, labyrinttitesti, numerosarja taaksepäin ja kielellinen sujuvuus). EpiTrackin kokonaispistemäärän perusteella potilaiden toiminnanohjaus ja tarkkaavuus voidaan luokitella joko normaaliin, lievästi heikentyneeseen tai merkittävästi heikentyneeseen suoritusluokkaan. Tutkimuksessamme havaitsimme, että toiminnanohjaus ja tarkkaavuus oli merkittävästi heikentynyt 51 %:lla, lievästi heikentynyt 23 %:lla ja normaali 26 %:lla potilaista. Tilastollisesti merkittävä ero EpiTrackin suoritusluokkien välillä todettiin, mikäli potilaalla oli psykiatrinen liitännäissairaus. EpiTrack-testin tulos viittasi parempaan suoriutumiseen myös niillä potilailla, joilla oli käytössään kaksi epilepsialääkettä 3–4 lääkkeen sijaan.

Tutkimuksen toinen osa (tutkimukset II-IV) sisälsi potilaskohortit, joissa oli mukana 46 ja 33 vaikeaa epilepsiaa sairastavaa potilasta, joille oli implantoitu VNS- simulaattori ja arvioitu kognitiivisesti ennen stimulaatiohoidon aloitusta ja hoidon aloituksen jälkeen toistuvilla EpiTrack testeillä VNS-protokollan mukaisesti. Kaikki potilaat, joilla oli vähintään 12 kuukauden seuranta-aika sekä vähintään kaksi implantaation jälkeen tehtyä arviota, otettiin mukaan tutkimukseen. Päälöydöksemme oli, että viiden vuoden seuranta-aikana EpiTrackin kokonaispistemäärä parani ryhmätasolla tilastollisesti merkittävästi ja suoriutuminen kohentui keskimäärin merkittävästi heikentyneestä lähes normaaliksi. Tilastollisesti merkittävä suorituksen paraneminen havaittiin kaikissa muissa osatesteissä, lukuun ottamatta interferenssiä ja kielellistä sujuvuutta. Merkittävimmät parannukset tulivat esiin labyrinttitestissä ja trail-making testin B-osassa. Psykiatrisista häiriöistä kärsivillä potilailla EpiTrackin suoritus parani 3,5-kertaiseksi verrattuna niihin, joilla ei ollut psykiatrisista liitännäissairautta, kun taas 1–2 epilepsialääkettä käyttävillä potilailla suoritus parani lähes nelinkertaiseksi verrattuna 3–4 lääkettä käyttäviin. Lisäksi otsalohkoepilepsiaa sairastavilla suoriutuminen parani lähes kaksinkertaisesti verrattuna ohimolohkoepilepsiaa sairastaviin. VNS-hoidon kesto oli vähintään kaksi vuotta 83 %:lla niistä potilaista, joilla todettiin kliinisesti merkittävä parannus toiminnanohjauksessa ja tarkkaavuudessa.

Tämän väitöskirjatutkimuksen perusteella toiminnanohjauksen ja tarkkaavuuden ongelmat ovat yleisiä vaikeaa epilepsiaa sairastavilla potilailla. Psykiatriset liitännäissairaudet sekä yli kahden epilepsialääkkeen käyttö näyttävät olevan yhteydessä merkittävämpiin kognitiivisiin ongelmiin. VNS-hoidon aloittamisen jälkeen havaitsimme asteittaisen toiminnanohjauksen ja tarkkaavuuden paranemisen joukkotasolla, mikä edusti yksilötasolla kliinisesti merkittävää muutosta. VNS- hoidon positiiviset vaikutukset näyttävät painottuvan erityisesti toiminnan joustavuuteen, visuaaliseen ennakointiin ja suunnittelukykyyn. Suurin osa kognitiivisen hyödyn saavuttaneista potilaista oli saanut VNS-hoitoa vähintään kaksi vuotta, mikä viittaa mahdolliseen ajanjaksoon, jonka aikana kognitiivisia parannuksia voidaan odottaa. Potilaat, joilla on psykiatrisia liitännäissairauksia, näyttävät hyötyvän VNS-hoidosta kognitiivisesti eniten, mikä tulisi huomioida hoitovaihtoehtoja arvioitaessa. Lisäksi alle kolmea epilepsialääkettä käyttävät potilaat sekä ne, joilla on otsalohkoepilepsia, voivat hyötyä kognitiivisesti merkittävästi VNS-hoidosta. Tunnistamalla potilasryhmät, joilla on suurin mahdollisuus saavuttaa kognitiivisia parannuksia VNS-hoidon avulla, voimme optimoida vaikeaa epilepsiaa sairastavien potilaiden hoitoa ja parantaa heidän elämänlaatuaan.

Cognitive impairment is a common comorbidity in drug-resistant epilepsy (DRE), and it can have a significant impact on patients' daily functioning and quality of life. Vagus nerve stimulation (VNS), an adjunct treatment option for patients with DRE, has established its efficacy for seizure control in randomized controlled trials, long- term extension studies and real-world follow-up studies. Recently, interest in investigating the effects of VNS on cognition has increased. However, most of the research on VNS and cognition has focused on memory, with limited coverage given to other cognitive domains, including attention and executive functions (AEFs). Furthermore, clinical studies investigating the long-term effects of VNS on cognition in patients with DRE are scarce.

The purpose of this thesis was to assess AEF performance in patients with DRE and to investigate the long-term effects of VNS on this specific cognitive domain. Additionally, we aimed to identify essential clinical factors influencing AEF performance in DRE patients and to explore the associations between these clinical factors and changes in AEF performance during VNS therapy.

In the first part of the study (Study I), we included 95 consecutive DRE patients who underwent EpiTrack evaluation as a part of a planned treatment modification. EpiTrack is a screening tool for the assessment of AEFs and includes six cognitive tests (an interference test, the trail-making test Parts A and B, a maze test, the digit span backwards task and a written verbal fluency test). Patients were classified into cognitively unimpaired, mildly impaired, or severely impaired performance categories based on the EpiTrack total score. We observed that EpiTrack performance was severely impaired in 51%, mildly impaired in 23%, and normal in 26% of the patients. A significant difference in the EpiTrack performance categories was observed when the patient had a psychiatric comorbidity. Furthermore, a trend towards better performance in EpiTrack was observed among patients taking 2 antiseizure medications (ASMs) than among those taking 3–4 ASMs.

The second part of the study (Studies II-IV) involved cohorts of 46 and 33 DRE patients who were implanted with VNS and evaluated cognitively prior to implantation and after implantation with repeated EpiTrack tests according to our standard VNS protocol. All patients with a minimum follow-up of 12 months and at least two postimplantation EpiTrack assessments were included. The main finding was that the EpiTrack total score improved significantly at the group-level, along with the performance category changing on average from severely impaired to almost normal during the five-year follow-up. Additionally, significant improvements in group-level performance were observed in the trail making test (Parts A and B), the digit span backwards task and the maze test, with the most robust enhancements detected in the trail-making test Part B and in the maze test. In contrast, performance in the interference and verbal fluency tests did not show notable changes during follow-up. Patients with psychiatric comorbidities exhibited a 3.5-fold improvement in the EpiTrack total score compared with those without psychiatric comorbidities, while patients taking 1–2 ASMs improved almost quadruple in comparison to those taking 3–4 ASMs. Moreover, patients with frontal lobe epilepsy experienced an almost twofold improvement compared with patients with temporal lobe epilepsy. According to our individual analyses, 83% of the patients who experienced clinically meaningful improvement in AEF performance during follow-up had received VNS therapy for at least 2 years.

To conclude, deficits in AEFs were common in our study population, with the presence of psychiatric comorbidities and the use of more than 2 ASMs correlating with more pronounced deficits. A gradual improvement representing a clinically meaningful change in AEFs among DRE patients after the initiation of VNS therapy was observed. The enhancement of AEFs associated with VNS seems to specifically involve cognitive flexibility, planning and visual anticipation. The majority of the cognitive responders had received VNS therapy for at least 2 years, suggesting a potential timeframe for the expected cognitive benefits from VNS. Patients with psychiatric comorbidities appear to achieve the best cognitive outcome from VNS therapy, which should be taken into consideration in treatment choices. In addition, patients taking fewer than three ASMs and those with frontal lobe epilepsy can be expected to gain good cognitive benefits from VNS. By identifying the patient groups with the potential to achieve the greatest cognitive improvement during VNS therapy, we can optimize the treatment of DRE patients and improve their quality of life.