Common Liver-affecting Disorders in Children : Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Celiac Disease

Abstract

Maksaentsyymi alaniiniaminotransferaasia (ALAT) käytetään maksaan vaikuttavien sairauksien seulontaan ja seurantaan. Suosituksia ALAT-mittaukseen lapsilta on kuitenkin vähän, ja tieto mittauskäytännöistä ja yleisimmistä syistä kohonneen ALAT-arvon taustalla on puutteellista. Suomessa käytetty normaalin yläraja ALAT <40 U/l saattaa myös olla liian korkea, ja hiljattain uusia viiterajoja, 22 U/l tytöille ja 26 U/l pojille, suositeltiin yhdysvaltalaiseen tutkimukseen perustuen. Näiden viiterajojen yleistettävyyttä ja kliinistä merkitystä ei ole kuitenkaan tutkittu. Optimaalisen normaalin ylärajan tärkeyttä korostaa osaltaan uusi ei-kajoava määritelmä rasvamaksataudille, jossa diagnoosiin riittää poikkeava ALAT lapsilla, joilla on ylipainoa tai metabolisia poikkeavuuksia. Lihavuuden lisääntyminen on luultavasti tehnyt rasvamaksataudista yleisimmän kroonisen maksasairauden, mutta kajoavan diagnostiikan vuoksi sen esiintyvyys ja riskitekijät ovat huonosti tunnettuja. Toisaalta myös autoimmuunisairauksien yleistyminen voisi näkyä lapsilla maksasairauksien lisääntymisenä. Erityisesti hoitamattomaan keliakiaan voi liittyä ALAT-arvon kohoaminen, mutta tämän yleisyys, riskitekijät ja gluteenittoman ruokavalion vaikutus ovat huonosti tunnettuja.

Väitöskirjan tavoitteena oli <b>I</b>) tutkia ajallisia muutoksia ALATmittauskäytännöissä ja poikkeavien arvojen yleisyydessä, sekä yleisiä diagnooseja kohonneiden arvojen taustalla, <b>II</b>) laskea uudet ALAT-viiterajat lapsille ja testata eri viiterajojen merkitystä rasvamaksataudin seulonnassa, <b>III</b>) selvittää rasvamaksataudin yleisyyttä ja riskitekijöitä ylipainoisilla ja lihavilla lapsilla sekä <b>IV</b>) tutkia kohonneen ALAT-arvon yleisyyttä, riskitekijöitä ja muutoksia gluteenittoman ruokavalion aikana keliakiaa sairastavilla lapsilla.

<b>Osatyössä I</b> kerättiin 145 092 ALAT-mittausta 28 118 1–16-vuotiaalta lapselta Tampereen yliopistollisesta sairaalasta vuosilta 1992–2018. Tutkimusaikana mittaukset kasvoivat nelinkertaisesti ja poikkeavien arvojen (≥40 U/l) osuus vaihteli 18–26 % välillä. Yleisin kohonneeseen arvoon liittyvä diagnoosi päivystyksessä vuosina 2008–2018 oli infektio (45 %), kun taas poliklinikoilla autoimmuunisairaudet (28 %), psykiatriset sairaudet (14 %) sekä rasvamaksatauti (10 %) olivat yleisimpiä diagnooseja.

<b>Osatyössä II</b> prospektiiviseen Physical Activity and Nutrition in Children´(PANIC) -tutkimukseen osallistuneiden 6–17-vuotiaiden lasten, ALAT-mittauksia (n=1167) käytettiin 95 persentiiliin pohjautuvien normaalin ylärajojen määrittämiseen. Normaalin ylärajat eri-ikäisille tytöille olivat 24–29 U/l ja pojille 29–32 U/l. Ylipainon vuoksi terveydenhuollossa tutkituilla 6–16-vuotiailla lapsilla (n=1044) kohonneen ALAT-arvon esiintyvyys oli 38 % vs. 56 % ja rasvamaksataudin 10 % vs. 17 % PANIC viiterajoilla verrattuna hiljattain suositeltuihin viiterajoihin.

<b>Osatyön III</b> aineisto koostui retrospektiivisesti kerätyistä ylipainon vuoksi Tampereen yliopistollisessa sairaalassa tai perusterveydenhuollossa vuosina 2002– 2020 tutkituista 2–16-vuotiaista lapsista (n=1000). Tutkimusaikana rasvamaksataudin esiintyvyys vaihteli 14–20 prosentin välillä, ollen yleisempi pojilla ja niillä, joilla oli sokeri- tai rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä. Lisäksi poikien alaryhmässä ikä, BMI ja puberteetin eteneminen olivat yhteydessä rasvamaksatautiin. Tytöillä esiintyvyys oli korkein puberteetin alussa.

<b>Osatyössä IV</b> verrattiin retrospektiivisesti keliakiaa sairastavien <17-vuotiaiden lasten diagnoosihetken ALAT-arvoja (n=150) lapsiin, joilla oli tulehduksellinen suolisairaus (n=79), refluksitauti (n=37), toiminnallisia vatsavaivoja (n=45) sekä terveisiin lapsiin PANIC-aineistosta (n=500). Kohonneiden (>30 U/l) arvojen esiintyvyys keliaakikoilla oli 15 %, ollen matalampi kuin muissa suolistosairauksissa, mutta korkeampi kuin terveillä lapsilla. Keliakiapotilailla kohonnut ALAT-arvo oli yhteydessä vajaaravitsemukseen, vaikeaan suolinukkavaurioon sekä korkeisiin keliakian vasta-ainetasoihin. Gluteeniton ruokavalio korjasi ALAT-arvot 81 %:lla.

Väitöskirja osoitti, että ALAT-mittausmäärät lapsilla ovat kasvaneet poikkeavien arvojen osuuden pysyessä tasaisena ja korkeana. Muutoksen taustalla saattaa olla maksaan vaikuttavien sairauksien yleistyminen tai parempi tunnistaminen. Infektioiden lisäksi yleisiä syitä kohonneelle ALAT-arvolle olivat autoimmuunitaudit ja rasvamaksa. Toisaalta keliakiaan liittyvä ALAT-arvon kohoaminen oli harvinaisempaa kuin aiemmin ajateltiin. Uusi suomalainen ALAT normaalin yläraja oli korkeampi kuin hiljattain suositeltu, mutta matalampi kuin nykyisin käytetty viiteraja. Epäsopiva viiteraja voi vaikuttaa huomattavasti kohonneen ALAT-arvon yleisyyteen ja lisätä tarpeettomia jatkotutkimuksia, joten tarvitaan lisää pitkittäistutkimuksia optimaalisen viiterajan määrittämiseksi. Rasvamaksataudin uuden määritelmän käyttöä kliinisessä työssä täytyy vielä tutkia, ja ei-kajoavalle merkkiaineelle on edelleen tarvetta. Väitöskirjan löydösten pohjalta rasvamaksataudin seulonta olisi suositeltavaa erityisesti niiltä, joilla on metabolisia riskitekijöitä, kun taas keliaakikoilta systemaattiset ALAT-mittaukset ovat luultavasti tarpeettomia. Tutkimusnäyttöön pohjautuville mittaussuosituksille on tarvetta.

Alanine aminotransferase (ALT) is a hepatic enzyme used for the screening and follow-up of liver-affecting conditions. However, recommendations for ALT testing in children are scarce, and data on its measurement practices and common etiologies for abnormal values are limited. In Finland the widely used ALT upper limit <40 U/l may also be too high, and cutoffs of 22 U/l for girls and 26 U/l for boys were recently recommended according to one study from the United States. However, the generalizability and significance of these cutoffs for diagnostic outcomes remain obscure. Making the cutoffs even more relevant, a novel ALT-based diagnostic criterion for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in those with excess adiposity or metabolic disturbances was recently proposed. The upsurge in obesity has likely made MASLD the most common chronic liver disease in children, but due to unclear definition, its prevalence and risk factors have scarcely been studied. Also, the increased prevalence of autoimmune diseases could give rise to liver morbidity. Untreated celiac disease in particular has been linked to elevated ALT values. However, the prevalence and associated factors, as well as the effect of gluten-free diet on elevated ALT in children with celiac disease remain obscure.

The aims of the present dissertation were <b>I</b>) to evaluate temporal changes in the measurement practices and prevalence of increased ALT, and common diagnoses associated with elevated ALT, <b>II</b>) to calculate novel ALT cutoffs for children, and to test the diagnostic performance of these novel and previously recommended cutoffs for screening and diagnosing MASLD, <b>III</b>) to ascertain the prevalence and associated factors for MASLD in children with overweight or obesity, and <b>IV</b>) to calculate the prevalence, associated factors, and effect of gluten-free diet on elevated ALT in celiac disease.

In <b>Study I</b>, 145,092 ALT measurements were collected from 28,118 1-16-yearold children investigated in Tampere University Hospital in the period 1992-2018. Testing increased fourfold while the prevalence of elevated ALT (≥40 U/l) fluctuated between 18 and 26%. In emergency care common causes associated with elevated ALT in the period 2008-2018 were infections (45%), whereas in outpatient departments autoimmune diseases (28%), psychiatric conditions (14%), and MASLD (10%) were commonly seen.

In <b>Study II</b>, ALT measurements from 6-17-year-old healthy children from the prospective Physical Activity and Nutrition in Children (PANIC) study (n=1,167) were used to calculate 95th percentile-based ALT upper limits of normal. The resulting cutoffs were 24-29 U/l for different aged girls and 29-32 U/l for boys. In a cohort of 6-16-year-old children with obesity (n=1,044), the respective prevalences of elevated ALT were 38% vs. 56% and those for MASLD 10% vs. 17% when the novel PANIC-based and previously recommended cutoffs were applied.

In <b>Study III</b>, data on 2-16-year-old children attending Tampere University Hospital or a primary healthcare unit due to overweight or obesity in the years 2002- 2020 were retrospectively collected (n=1000). Prevalence of MASLD varied between 14 and 20% during the study period, and the condition was associated with male sex and disturbances in glucose and lipid metabolism. In boys, an association was also seen with BMI, age, and puberty progression, whereas in girls the prevalence peaked at early puberty.

In <b>Study IV</b>, ALT levels at diagnosis were compared retrospectively between <17-year-old children with celiac disease (n=150), inflammatory bowel diseases (n=79), gastrointestinal reflux disease (n=37) or functional abdominal complaints (n=45), and with healthy controls from the PANIC cohort (n=500). Prevalence of elevated ALT (>30 U/l) was 15% in celiac disease, being less common than in other gastrointestinal diseases, but more prevalent than in population. Associated factors for elevated ALT in celiac disease were signs of malnutrition, severe villous atrophy, and higher autoantibody levels. ALT normalized in 81% on a gluten-free diet.

The present dissertation revealed increased ALT testing in children in the period 1992-2018, while the proportion of elevated values remained high and stable. This is probably due to increasing prevalence or better recognition of liver-affecting conditions. Besides acute infections, autoimmune conditions and MASLD were frequently associated with elevated ALT. However, ALT elevation caused by untreated celiac disease seemed to become rarer. Finnish population-based ALT upper limits were lower than the present laboratory cutoff, but higher than the recently recommended cutoffs. Using suboptimal cutoffs may have a marked impact on the prevalence of elevated ALT, thereby unnecessarily increasing the risk of downstream evaluations; future longitudinal studies on optimal cutoffs are needed. The use of a MASLD definition in clinical work still needs to be studied, and improved noninvasive diagnostic tests are called for. In light of these results, systematic MASLD screening could be recommended especially in those with metabolic risk factors, whereas frequent ALT testing in celiac disease seems unnecessary. All in all, evidence-based recommendations for ALT testing are needed.