Cytokines and their Role in Atopic Dermatitis

Abstract

Atopic dermatitis, abbreviated as AD, is one of the most common chronic inflammatory skin disorders in the world, affecting up to 20 % of children and 10 % of adults in industrialized countries. Often having its onset in early childhood, it is characterized by lesions, itching, and a reoccurring course of disease. Patients with AD are also subjected to an increased risk of developing related atopic diseases such as asthma and food allergies, sleep deprivation, sec ondary skin infections, and mental health disorders. AD along with its comorbidities pose a significant burden on economies and health care systems worldwide, striking in prevalence over the past decades. The purpose of this bachelor’s thesis was to investigate the pathogenesis of AD with a focus on significant cytokines and explore the research methods and models used in the field. This was implemented in form of a literature review of the latest research in cytokines and AD, aiming to provide an overview of the current views and customs. Even though the immune responses of AD have been researched and investigated before, many factors, processes, and interactions remain unknown. Further studies are therefore vital for the advancement of effective, targeted therapies, not only for AD, but for any immune system related diseases. Atopic dermatitis is recognized to rise from a complex interplay between genetics, envi ronmental factors, epidermal barrier dysfunction, immune dysregulation, and skin microbiome abnormalities. One of the most essential contributors of AD is epidermal dysfunction, making the skin more prone to penetration of different allergens and pathogens. Mutations in the gene of filaggrin (FLG), a protein affecting the moisturisation of the epidermis, is recognized as the highest genetic risk for AD, but the disease has also been associated with atopy genes linked with autoimmune regulation. A rising global prevalence suggests an environmental element in addition to the strong genetic one. Strong T helper 2 cell (Th2) activation has been recognized to be characteristic for AD, regardless of endotype. The most significant Th2 cytokines include interleukins IL-4 and IL 13, along with IL-31. Mixed Th22, Th17, and Th1 characteristics can also be recognized in different endotypes, with some variety in acute and chronic phases. Th22 interleukin IL-22 belongs together with IL-4 and IL-13 to the most significant cytokines of AD, followed by IL 31, IL-17, and IL-23. Clinical trials with specific cytokine antagonists are a leading element in the advancement of understanding the cytokine pathways involved in AD. The expression of significant cytokines and other AD markers is also investigated using in vivo and in vitro experimental models, such as mouse models and different 3D skin models. Computational in silico models are innovative additions to the AD model toolbox, designed to predict disease progression and treatment outcomes.

Atopisk dermatit (AD, eng. atopic dermatitis) är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom som drabbar ungefär 20 % av barn och 10 % av vuxna i utvecklade länder och hör till de mest före kommande inflammatoriska hudsjukdomarna i världen. Karakteristiska drag för atopisk dermatit är uppkomst i tidig barndom, eksem, klåda och ett fluktuerande sjukdomsförlopp. Atopisk dermatit förknippas även med en ökad risk för insjuknande i andra atopiska sjukdomar, såsom astma och matallergier, och kan även utsätta patienten för sekundära hudinfektioner, sömnbrist och psykiska störningar. Atopisk dermatit och samsjukligheten förknippad med sjukdomen utgör en betydande börda för ekonomier och hälsovårdssystem globalt, speciellt då förekomsten märkbart vuxit under de senaste decennierna. Syftet med denna kandidatuppsats är att undersöka uppkomsten av atopisk dermatit med fo kus på betydelsefulla cytokiner samt att utforska forskningsmetoderna som utnyttjas inom forsk ningsfältet. Detta genomförs i form av en litteraturstudie om aktuell forskning inom cytokiner och atopisk dermatit, med syftet att skapa ett sammandrag över de nuvarande uppfattningarna och handlingsmönstren. Även om atopisk dermatit undersökts mycket förblir många faktorer, proces ser och bakomliggande interaktioner okända. Fortsatta studier är därmed avgörande för utveckl ingen av effektiva, riktade terapier, inte bara för atopisk dermatit utan även för dylika immun systemrelaterade sjukdomar. Atopisk dermatit antas uppstå från komplexa interaktioner mellan ett antal faktorer, så som genetiska faktorer, miljöfaktorer, dysfunktion av epidermis, immundysreglering samt avvikelser i hudens mikrobiom. Ett av de mest kännetecknande dragen för patienter med atopisk dermatit är epidermal dysfunktion, vilket utsätter huden för ökad penetration av olika allergener och patoge ner. Mutationer i genen för filaggrin (FLG), ett protein som deltar i regleringen av epidermis fuk tighet, uppfattas som den största genetiska risken för atopisk dermatit. Sjukdomen associeras även med vissa andra atopiska gener som kopplats med autoimmunreglering. En stigande global prevalens tyder även på en miljömässig komponent utöver den starka genetiska komponenten. Stark aktivering av typ 2-T-hjälparceller (Th2) är kännetecknande för atopisk dermatit inom alla dess endotyper. De mest betydande Th2-cytokinerna innefattar interleukinerna IL-4 och IL 13 tillsammans med IL-31. Varierande sammansättningar av Th22, Th17 och Th1 -egenskaper kan identifieras i de olika endotyperna, med viss variation i akuta och kroniska faser. Interleukin IL-22 av typ Th22 tillhör tillsammans med IL-4 och IL-13 till de mest centrala cytokinerna inom atopisk dermatit, följt av IL-31, IL-17 och IL-23. Kliniska försök med specifika cytokinantagonister är ett ledande element i förståelsen av de involverade cytokinsignalvägarna. Uttryck av betydande cytokiner och andra markörer för atopisk dermatit undersöks även med olika experimentella modeller in vivo och in vitro, så som musmodeller och olika 3D hudmodeller. Olika in silico beräkningsmodeller för atopisk dermatit är innovativa tillskott i modellsamlingen och är avsedda för att förutsäga sjukdomsförlopp och behandlingsresultat.