Grouping of engineered nanomaterials using Adverse Outcome Pathways

Abstract

Engineered nanomaterials (ENMs) have become increasingly common in recent years and are seeing expansive use across different industries because of their high tunability and enhanced properties. As nanomaterials become more widespread, the resulting exposures during manufacture and use will increase accordingly. However, nanomaterial safety assessment is still not straightforward and a lack of understanding of the possible hazardous effects of ENM exposure on human health persists.

The complexity and diversity of engineered nanomaterials remains a challenge for their safety assessment. The sheer variation present is large enough that using traditional end point evaluation with in vivo models is no longer viable. Additional concerns about the ethics, reproducibility, and translatability of in vivo safety assessment have spurred a shift in attitudes during the last decade. As a result, the need for more sophisticated alternative testing methods is clear.

Read across and grouping of materials have shown promise in evaluating the safety of different materials, but nanomaterials have proven to provide an additional challenge. While multiple different approaches exist when considering the safety assessment of engineered nanomaterials, none have been cemented as the best method.

Adverse outcome pathways (AOPs) are a promising conceptual framework that aims to convey mechanistic and causal information after an exposure, without being tied to a specific stressor. Sequential steps of measurable events form a sequence, from initial injury to an outcome that is relevant from either a clinical or regulatory point of view.

In this project, a large open-access dataset containing uniformly pre-processed toxicogenomic data with several different materials was used in conjunction with the AOP-framework to explore if engineered nanomaterials could be grouped to better explain their mechanism of action. To this end, computational methods were used to examine the toxicogenomic data from several viewpoints.

Ultimately, some of the present engineered materials were grouped by a few broad categories of harmful mechanisms instead of physicochemical properties. The most important finding of the project was the indication that the mechanism of action and what information it portrays can depend on what level of information is used in its portrayal. This is akin to the parable of blind men investigating what an elephant might look like by touching different parts of its body. Instead of seeking for an overarching result that would reveal the complete mechanism of action, the disagreements in grouping – and by proxy the mechanism of action – could be portions of the mechanism of action without being contradictory.

Nanomateriaalit ja niiden käyttö ovat yleistyneet vuosien saatossa merkittävästi. Niiden parannellut ja helpommin säädeltävät ominaisuudet verrattuna tavanomaisen kokoluokan vastaaviin materiaaleihin ovat osittain tämän takana. Nanomateriaalien käytön lisääntyessä myös mahdollisuudet altistua niille sekä tuotannon että käytön aikana kasvaa. Tästä huolimatta nanomateriaalien turvallisuuden arvioiminen, niin ihmisen kuin ympäristön kannalta ei ole suoraviivaista.

Valmistetuissa nanomateriaaleissa oleva vaihtelevuus on sen verran suurta, että esimerkiksi perinteisempien eläinmallien käyttö turvallisuuden arvioimisessa ei ole järkevää. Ongelmat tulosten toistettavuudessa, samankaltaisen toiminnan takaaminen muissa organismeissa sekä eettiset näkökulmat ovat osaksi viime vuosikymmenen aikana tapahtuneiden asennemuutoksien takana. Näiden asennemuutoksien vuoksi vaihtoehtoiset menetelmät ovat ajankohtaisempia, kehittyneempiä ja hyväksytympiä.

Ryhmittely- sekä interpolointimenetelmät ovat tuottaneet lupaavia tuloksia eri materiaalien turvallisuuden arvioinnin suhteen. Nanotasolle siirryttäessä tämä arviointi hankaloituu. Useita eri tapoja nanomateriaalien arviointiin löytyy, mutta yksikään ei ole vakiintunut parhaaksi tavaksi. AOP-viitekehys (Adverse Outcome Pathway) on yksi lupaavista tavoista lähestyä nanomateriaalien turvallisuuden arviointia. AOP-viitekehys tähtää sekä mekanistisen että kausaalisen tiedon välittämiseen altistuksen jälkeen ilman, että altistuksen aiheuttajan pitää olla tarkasti määritelty. Mitattavissa olevat tapahtumasarjat muodostavat tapahtumaketjun altistuksesta johonkin kliinisesti tai sääntelyn puolesta merkitykselliseen loppupisteeseen.

Tässä projektissa suurta avoimesti saatavilla olevaa tietoaineistoa käytettiin yhdessä AOP-viitekehyksen kanssa. Tietoaineisto koostuu useiden eri materiaalien ja organismien altistuksista. AOP-viitekehystä sekä laskennallisia menetelmiä käyttäen tietoaineistoa tutkittiin tarkoituksena löytää voiko tuotettuja nanomateriaaleja ryhmitellä niin, että niiden toimintamekanismi selkeytyisi.

Tulosten perusteella osa aineistossa olevista materiaaliryhmistä vaikutti ryhmittyvän haitallisten mekanismien mukaan eikä fyysiskemiallisten ominaisuuksien mukaan. Projektin tärkeimpänä lopputuloksena on ajatus, että toimintamekanismin sekä sen kuvaama tieto riippuu miten ja mitä tietoa on käytetty. Tämä johtaa siihen, että sen sijaan että yritetään löytää eri menetelmien tuloksista yhteneväistä totuutta, niin eriäväisyydet eri ryhmittelyjen ja tulosten välillä kertovat kaikki osatotuuksia, jotka ovat keskenään yhtä paikkansapitäviä ja vain osia kokonaiskuvasta.