Functional Bioceramics for Hyperthermia-Based Bone Cancer Treatment

Abstract

Annually, bone cancer causes thousands of deaths. Conventional bone cancer treatments include chemotherapy and surgical removal of tumor. Treatments can be hard on patients, and residual malignancies can be left, which can lead to recurrence of cancer. Furthermore, surgery can result in critical bone defects. These bone defects can be treated with bone grafts or biomaterials. Bioceramics are a group of biomaterials that can be used to fill in bone defects, as the composition of certain bioceramics resembles that of the bone extracellular matrix (ECM). Various agents can be incorporated into bioceramics to increase their functionalities, and these functional bioceramics can be used to produce multiple therapeutic effects simultaneously. An example of functional bioceramics is bioactive glass (BAG), combined with magnetic nanoparticles (NPs). This could be used to treat critical bone defects, and in this application, BAG would promote bone tissue regeneration, and magnetic NPs could be used to induce magnetic hyperthermia to kill residual malignancies. Hyperthermia means raising the temperature of cells and tissues to 40–45 °C. Cancer cells are more thermosensitive than healthy ones, and therefore hyperthermia can be used to kill cancer cells without causing too much harm to healthy cells. However, controlling hyperther-mia has been challenging with conventional methods. NPs, especially magnetic ones, have been proposed as a solution to this problem. Magnetic NPs are nano-sized particles that have magnetic properties. One example is superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) that generate heat when exposed to alternating magnetic field (AMF). This phenomenon allows their use in magnetic hyperthermia, and due to their small size and high susceptibility, the hyperthermia can be induced in a very localized and controlled manner. This helps to limit the cytotoxic effects of hyperthermia only to cancer cells. In the experimental part of this thesis, the aim was to produce a magnetic bioceramic scaffold that consists of 1393 BAG and SPIONs. SPIONs were synthesized by the coprecipitation method, and the formed particles were studied with X-ray diffraction (XRD) and transmission electron microscopy (TEM), which confirmed the product to be SPIONs. SPIONs were combined with 1393 BAG powder and a binding agent, and the scaffolds were 3D printed with formed bioink. The printed scaffolds were sintered, after which they were studied with XRD which confirmed that SPIONs had maintained their form and 1393 BAG stayed amorphous through sintering. The magnetic properties were observed with a magnet throughout the fabrication process. Based on the results, it was determined that 3D printing is a feasible method to produce a functional scaffold and that SPIONs maintained their form and remained magnetic throughout the fabrication process. The results are promising, but further studying of magnetic properties and cytotoxic effects is still needed to ensure the functionalities and possible uses of this scaffold in bone cancer treatment.

Luusyöpä aiheuttaa vuosittain tuhansia kuolemia. Tyypillisiä syövän hoitomuotoja ovat muun muassa kemoterapia ja kasvaimen kirurginen poisto. Nämä hoidot ovat usein rankkoja potilaille, ja luuhun voi jäädä jäljelle syöpäsoluja leikkauksen jälkeen, mikä voi aiheuttaa syövän uusiutumisen. Lisäksi leikkauksessa poistetaan usein myös kudosta kasvaimen ympäriltä, mikä voi johtaa luukudosvajeisiin, eli aukkoihin luussa. Luukudosvajeita hoidetaan usein luusiirteellä, mutta niitä voidaan myös paikata biomateriaaleilla. Biomateriaaleista erityisesti biokeraameja voidaan hyödyntää luukudosvajeiden paikkaamisessa, sillä tiettyjen keraamien rakenne muistuttaa luun soluväliaineen rakennetta. Biokeraameihin voidaan yhdistää erilaisia vaikuttavia aineita, joilla voidaan lisätä biokeraameihin toiminnallisuuksia. Näitä funktionaalisia biokeraameja voidaan hyödyntää tuottamaan useita eri terapeuttisia vaikutuksia yhtäaikaisesti. Yksi esimerkki funktionaalisesta biokeraamista on bioaktiivinen lasi, johon on lisätty magneettisia nanopartikkeleita. Tätä sovellusta voitaisiin käyttää kriittisten luuvajeiden hoidossa, sillä bioaktiivinen lasi edistäisi luukudoksen uusiutumista, ja magneettiset nanopartikkelit mahdollistaisivat hypertermian tuottamisen ja mahdollisten jäljelle jääneiden syöpäsolujen tuhoamisen. Hypertermia tarkoittaa solujen ja kudosten lämpötilan nostamista 40–45 °C:seen. Syöpäsolut ovat herkempiä lämmölle kuin terveet solut, minkä vuoksi hypertermiaa voidaan hyödyntää syöpäsolujen tuhoamiseen aiheuttamatta merkittävää vahinkoa terveille soluille. Hypertermian kontrollointi on kuitenkin ollut vaikeaa perinteisillä menetelmillä. Ratkaisuna tähän on esitetty esimerkiksi magneettisia nanopartikkeleita (NP). Magneettiset NP:t ovat nanokokoisia partikkeleita, joilla on magneettisia ominaisuuksia. Tällaisia ovat esimerkiksi superparamagneettiset rautaoksidinanopartikkelit (engl. superparamagnetic iron oxide nanoparticle, SPION), jotka tuottavat lämpöä, kun ne altistetaan ulkoiselle muuttuvalle magneettikentälle. Tämä ilmiö mahdollistaa niiden käytön magneettisen hypertermian tuottamisessa, ja koska SPIONit ovat hyvin pieniä ja niillä on korkea suskeptibiliteetti, hypertermia voidaan tuottaa paikallisesti ja erittäin kontrolloidusti. Tämä auttaa kohdistamaan hypertermian sytotoksiset vaikutukset vain syöpäsoluihin. Tutkielman kokeellisen osuuden tavoitteena oli valmistaa magneettinen biokeraaminen skaffoldi, joka koostuu 1393 bioaktiivisesta lasista (1393 BAG) sekä SPIONeista. SPIONit valmistettiin yhteissaostusmenetelmällä, ja partikkeleita tutkittiin röntgendiffraktiolla (XRD) sekä läpäisyelektronimikroskoopilla (TEM). Näiden avulla partikkeleiden varmistettiin olevan SPIONeja. SPIONit yhdistettiin 1393 BAG -jauheen ja sidosaineen kanssa, ja saadulla biomusteella 3D-tulostettiin skaffoldit. Valmis skaffoldi sintrattiin, minkä jälkeen sitä tutkittiin XRD:llä, jolla varmistettiin, että SPIONien rakenne säilyi samana ja 1393 BAG pysyi amorfisena sintrauksesta huolimatta. Prosessin aikana tuotteiden magneettisia ominaisuuksia tarkasteltiin magneetin avulla. Tutkimuksessa havaittiin, että 3D tulostus oli toimiva menetelmä valmistaa funktionaalinen skaffoldi ja että SPIONit säilyttivät rakenteensa ja magneettisuutensa koko valmistusprosessin läpi. Tulokset ovat lupaavia, mutta lisätutkimuksia magneettisista ominaisuuksista ja sytotoksisista vaikutuksista tarvitaan, jotta voidaan varmistaa skaffoldin toimivuus ja tarkempi soveltuvuus luusyövän hoitoon.