Toxicogenomics Data for Chemical Safety Assessment : From Intrinsic Characteristics to Functional Potential
Saarimäki, Laura Aliisa (2024)
Saarimäki, Laura Aliisa
Tampere University
2024
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2024-05-03
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-3387-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-3387-4
Tiivistelmä
Nykyaikainen maailma ympäröi meitä valtavalla määrällä kemikaaleja, josta suurin osa on edelleen arvioimatta niiden mahdollisten terveys- ja ympäristövaikutusten osalta. Samalla uusien kemikaalien nopea kehittäminen ja käyttöönotto vaatii taidokasta tasapainottelua innovaation ja turvallisuuden välillä, muodostaen yhden nykypäivän keskeisistä haasteista. Kemikaalien turvallisuusarviointi on pitkään keskittynyt kalliisiin ja työläisiin eläinkokeisiin, joiden eettisyys ja relevanssi usein kyseenalaistetaan. Lisäksi perinteinen lähestymistapa kemikaalien turvallisuusarviointiin keskittyy havaittaviin fenotyyppimuutoksiin, tarjoten rajallisen käsityksen lopputulokseen johtavista mekanismeista ja molekyylitason vasteista. Tämä puolestaan rajoittaa kehitystä kohti uusia kemikaaleja, jotka suunnitellaan turvallisiksi ja kestäviksi alusta alkaen (safe and sustainable by design, SSbD). Vaikka merkittäviä ponnisteluja on tehty niin in vitro - kuin in silico -vaihtoehtojen edistämiseksi kemikaalien turvallisuusarvioinnissa, näiden eläinkokeita korvaavien menetelmien ensimmäinen sukupolvi kohtaa samankaltaisia haasteita kuin niiden eläinperusteiset vastineet. Tämä on johtanut merkittäviin globaaleihin aloitteisiin siirtää painopiste kohti mekanistista toksikologiaa, joka mahdollistaa syvällisemmän ymmärryksen kemikaalien mahdollisista haitoista. Mekanistinen toksikologia perustuu perusteelliseen ymmärrykseen kemiallisten altistusten aiheuttamista mekanismeista ja vasteista. Molekyylitasolla näitä mekanismeja tutkitaan toksikogenomiikan keinoin ja laaja-alaisemmin mekanismit voidaan kuvata käyttäen apuna haittavaikutusreittejä (adverse outcome pathways, AOPs). Vaikka tämän mekanistisen lähestymistavan potentiaali tunnustetaan laajasti, toksigenomiikkaan perustuvaa näyttöä ei vielä käytetä systemaattisesti osana kemikaalien turvallisuusarviointia.
Tämän väitöskirjan lähtökohta piileekin niissä monitahoisissa haasteissa, jotka vaikuttavat toksigenomiikan käyttöön kemiakaalien turvallisuusarvioinnissa. Tässä väitöskirjassa näitä haasteita tutkittiin toksikogenomiikkaan ja sen dataan liittyvillä kolmella kriittisellä osa-alueella: sen sisäiset ominaisuudet, toiminnalliset ominaispiirteet sekä sen translationaalinen potentiaali. Datan sisäisiin ominaisuuksiin määriteltiin kuuluvaksi sen FAIR-luonteisuus (lyhenne sanoista Findability, Accessibility, Interoperability ja Reusability), käytettävyys ja laatu. Näitä ominaisuuksia tutkittiin ja käsiteltiin systemaattisella datan kuratoinnilla ja merkinnällä, mikä mahdollisti myös datan nykytilanteen kattavan tarkastelun. Tuloksena syntyi kokoelma, jolla on parannellut FAIR-ominaisuudet, luoden vankan pohjan seuraaville analyyttisille pyrkimyksille. Lisäksi tämä pyrkimys loi systemaattisen yhteyden toksigenomiikan ja olemassa olevien haittavaikutusreittien välille, vahvistaen molempien datatyyppien toiminnallisia ominaisuuksia.
Innovatiiviset menetelmät ja lähestymistavat datan analysointiin muodostavat toiminnallisten ominaisuuksien perustan. Näiden tavoitteena on löytää merkityksellisiä oivalluksia monimutkaisesta ja moniulotteisesta datasta, jota tuotetaan toksikogenomiikan keinoin. Tässä väitöskirjassa näitä toiminnallisia ominaisuuksia tutkittiin hyödyntämällä edistyneitä laskennallisia menetelmiä sekä haittavaikutusreittien ja toksikogenomisen datan välille luotua yhteyttä pyrkimyksenä luonnehtimaan ja mallintamaan kemikaalien ja biologisten järjestelmien monimutkaisia vuorovaikutuksia. Esimerkkinä tästä syntyi dynaamisen vaikutusmekanismin malli, jonka avulla voitiin luonnehtia lyhyen in vitro -altistuksen avulla niitä mekanismeja, jotka johtavat keuhkofibroosiin pitkällä aikavälillä moniseinäisille hiilinanoputkille altistuttaessa.
Viimeinen osa-alue keskittyi toksigenomiikasta johdetun näytön kääntämiseen biologisesti merkityksellisiksi tapahtumiksi, jotka ovat ymmärrettäviä laajemmalle yleisölle. Toksikogenomiikan datan translationaalinen potentiaali piilee keinoissa kuroa umpeen kuilu raakadatan ja käytännön oivallusten välillä. Tässä väitöskirjassa pyrittiin luomaan tämä konkreettinen linkki molekulaaristen vasteiden ja niiden mahdollisten terveysvaikutusten välille kääntämällä toksikogenomiikan keinoin saatu näyttö mekanistisiksi uuden sukupolven menetelmiksi (new approach methodologies, NAMs). Tuloksissa korostui datan sisäisten ja toiminnallisten ominaisuuksien merkitys translationaaliselle potentiaalille.
Kokonaisuutena tämä väitöskirjatutkimus pyrkii edistämään kemikaalien turvallisuusarvioinnin alaa tutkimalla toksigenomisen datan sisäisiä ominaisuuksia, toiminnallisia ominaispiirteitä sekä translationaalista potentiaalia. Hyödyntämällä datan kuratointia, edistyneitä analyyttisiä menetelmiä ja uusia lähestymistapoja, tämä väitöskirja pyrkii parantamaan toksigenomiikan soveltamista kemikaalien turvallisuusarviointiin laaja-alaisesti, edistäen matkaa kohti terveellisempää ja turvallisempaa tulevaisuutta.
Tämän väitöskirjan lähtökohta piileekin niissä monitahoisissa haasteissa, jotka vaikuttavat toksigenomiikan käyttöön kemiakaalien turvallisuusarvioinnissa. Tässä väitöskirjassa näitä haasteita tutkittiin toksikogenomiikkaan ja sen dataan liittyvillä kolmella kriittisellä osa-alueella: sen sisäiset ominaisuudet, toiminnalliset ominaispiirteet sekä sen translationaalinen potentiaali. Datan sisäisiin ominaisuuksiin määriteltiin kuuluvaksi sen FAIR-luonteisuus (lyhenne sanoista Findability, Accessibility, Interoperability ja Reusability), käytettävyys ja laatu. Näitä ominaisuuksia tutkittiin ja käsiteltiin systemaattisella datan kuratoinnilla ja merkinnällä, mikä mahdollisti myös datan nykytilanteen kattavan tarkastelun. Tuloksena syntyi kokoelma, jolla on parannellut FAIR-ominaisuudet, luoden vankan pohjan seuraaville analyyttisille pyrkimyksille. Lisäksi tämä pyrkimys loi systemaattisen yhteyden toksigenomiikan ja olemassa olevien haittavaikutusreittien välille, vahvistaen molempien datatyyppien toiminnallisia ominaisuuksia.
Innovatiiviset menetelmät ja lähestymistavat datan analysointiin muodostavat toiminnallisten ominaisuuksien perustan. Näiden tavoitteena on löytää merkityksellisiä oivalluksia monimutkaisesta ja moniulotteisesta datasta, jota tuotetaan toksikogenomiikan keinoin. Tässä väitöskirjassa näitä toiminnallisia ominaisuuksia tutkittiin hyödyntämällä edistyneitä laskennallisia menetelmiä sekä haittavaikutusreittien ja toksikogenomisen datan välille luotua yhteyttä pyrkimyksenä luonnehtimaan ja mallintamaan kemikaalien ja biologisten järjestelmien monimutkaisia vuorovaikutuksia. Esimerkkinä tästä syntyi dynaamisen vaikutusmekanismin malli, jonka avulla voitiin luonnehtia lyhyen in vitro -altistuksen avulla niitä mekanismeja, jotka johtavat keuhkofibroosiin pitkällä aikavälillä moniseinäisille hiilinanoputkille altistuttaessa.
Viimeinen osa-alue keskittyi toksigenomiikasta johdetun näytön kääntämiseen biologisesti merkityksellisiksi tapahtumiksi, jotka ovat ymmärrettäviä laajemmalle yleisölle. Toksikogenomiikan datan translationaalinen potentiaali piilee keinoissa kuroa umpeen kuilu raakadatan ja käytännön oivallusten välillä. Tässä väitöskirjassa pyrittiin luomaan tämä konkreettinen linkki molekulaaristen vasteiden ja niiden mahdollisten terveysvaikutusten välille kääntämällä toksikogenomiikan keinoin saatu näyttö mekanistisiksi uuden sukupolven menetelmiksi (new approach methodologies, NAMs). Tuloksissa korostui datan sisäisten ja toiminnallisten ominaisuuksien merkitys translationaaliselle potentiaalille.
Kokonaisuutena tämä väitöskirjatutkimus pyrkii edistämään kemikaalien turvallisuusarvioinnin alaa tutkimalla toksigenomisen datan sisäisiä ominaisuuksia, toiminnallisia ominaispiirteitä sekä translationaalista potentiaalia. Hyödyntämällä datan kuratointia, edistyneitä analyyttisiä menetelmiä ja uusia lähestymistapoja, tämä väitöskirja pyrkii parantamaan toksigenomiikan soveltamista kemikaalien turvallisuusarviointiin laaja-alaisesti, edistäen matkaa kohti terveellisempää ja turvallisempaa tulevaisuutta.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4893]