ROCK- inhibiittorit sarveiskalvon endoteeliterapiassa

Abstract

Sarveiskalvon endoteelisolut ovat sarveiskalvon pohjan soluja, jotka vastaavat nesteenpoistosta sarveiskalvon valtaosan koostavasta stroomasta. Nesteenpoisto on kriittistä sarveiskalvon kirkkauden ylläpitämiseksi ja siksi siihen kohdistuvat vauriot uhkaavat näkökykyä. Haastavan vauriotilanteiden hoitamisesta tekee endoteelisolujen luonnostaan heikko jakautumiskyky, jonka vuoksi vaurioiden korjaantuminen itsestään on vähäistä. ROCK- signalointireittiä inhiboivista ROCK- inhibiittoreista on lupaavaa näyttöä endoteelisolujen jakautumisen ja liikkeen aktivoimisessa vaurioalueella. ROCK- inhibiittorit vaikuttavat solun tukirangan, erityisesti aktiinin, ominaisuuksiin ja säätelevät geenien ilmentymistä. Ne vaikuttavat solujen välisten sekä solun ja soluväliaineen välisten liitosten syntyyn vähentämällä tiiviiden liitosten ja fokaaliadheesioiden muodostumista. Vaikutukset liitoksiin sekä ROCK- inhibitiosta johtuva solukalvon haaroittuminen edesauttavat solujen liikettä ympäristössään. Solunjakautumista edistää sykliini D- ja p27- geenien ilmentymisen säätely sekä apoptoosin ehkäisy tukiranganmuokkauksilla.

Netarsudiili, ripasudiili, fasudiili ja belumosudiili ovat kaikki myyntiluvallisia ROCK- inhibiittoreita, mutta netarsudiilista ja ripasudiilista on kertynyt enemmän kokemusta endoteelivaurioiden hoidossa. Y-27632 on laajasti akateemisessa tutkimuksessa hyödynnetty ROCK- inhibiittori, josta on kokemusta myös endoteelivaurioiden hoidossa, mutta sillä ei toistaiseksi ole lääkkeenä myyntilupaa. Netarsudiili on aihiolääke ja metaboloituu sarveiskalvon esteraasien vaikutuksesta aktiiviseksi metaboliitikseen. Affiniteettinsa sekä soluviljelmissä käytetyn optimaalisen pitoisuutensa perusteella netarsudiili ja sen aktiivinen metaboliitti ovat tehokkaampia inhibiittoreita kuin ripasudiili ja Y-27632.

Tämän tutkielman tarkoituksena on perehtyä ROCK- inhibiittoreihin, joita tyypillisesti on käytetty endoteelisolututkimuksessa, sekä niiden ominaisuuksiin ja käyttökohteisiin sarveiskalvon endoteelin näkökulmasta. Sarveiskalvon endoteeli ja sen tyvikalvo, descemetin kalvo, toimivat tiiviissä yhteistyössä silmässä, joten kalvon ominaisuuksia ja ROCK- inhibiittorien vaikutuksia descemetin kalvoon sivutaan tutkielmassa. Endoteelin vaurioita on tyypillisesti hoidettu leikkauskirurgisilla menetelmillä vainajaluovuttajien kudossiirteillä, joiden käyttöä kuitenkin rajoittavat huono saatavuus sekä immunologiset reaktiot. ROCK- inhibiittorien avulla on voitu vähentää kudossiirteiden tarvetta, esimerkiksi hyödyntämällä niitä Fuchsin dystrofian, yhden merkittävimmistä endoteelia vaurioittavista sairauksista, hoidossa sekä luovuttajien solumäärän maksimoinnissa soluviljelmäkasvatuksilla.