Impact of Mild Traumatic Brain Injury and Orbitofrontal Cortex Lesion on Affective and Cognitive Brain Functions

Abstract

Lievää aivovammaa kutsutaan joskus näkymättömäksi vammaksi. Lievän aivovamman saaneet toipuvat yleensä hyvin, mutta yllättävän suuri osa kärsii pitkittyneistä oireista, vaikka tavanomaiset kuvantamistutkimukset ja neuropsykologiset testitulokset näyttäytyvät normaaleina. Myös orbitofrontaalialueen vammaan liittyy ristiriita koettujen kognitiivisten ja tunne- elämän oireiden sekä objektiivisten neuropsykologisten löydösten välillä, vaikka vamma itsessään näkyy selkeästi jo tietokonetomografiakuvissa. Orbitofrontaalinen aivokuori integroi tunnepitoista tietoa toimintaamme ja alueen vaurio heikentää tätä prosessia. Oireet ja haasteet tunteiden ohjaamassa käytöksessä ja tunnesäätelyssä sekä tarkkaavuudessa ja toiminnanohjauksessa ovat yleisiä lievän aivovamman ja orbitofrontaalialueen vaurion jälkeen, mutta niille altistavat hermostolliset mekanismit tunnetaan huonosti.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli ymmärtää paremmin hermostollisia mekanismeja, jotka altistavat lievän aivovamman ja orbitofrontaalialueen vaurion saaneet kognitiivisille ja tunne-elämän oireille. Tavoitteena oli myös valottaa orbitofrontaalialueen roolia tunteiden ja tarkkaavuuden vuorovaikutuksessa ja aivovamman vaikutusta tähän. Tämän lisäksi pyrittiin kehittämään aivosähkökäyrään perustuva biomarkkeri lievälle aivovammalle.

Tutkimme lievän aivovamman saaneita (n = 27), orbitofrontaalialueen vaurion saaneita (n = 16) sekä terveitä verrokkeja. Vamman aiheuttamia muutoksia tarkasteltiin aivojen fysiologisten ilmiöiden, herätevasteiden (ERP) ja frontaalisen alfa-asymmetrian (FAA) avulla. Aivosähkökäyrää (EEG) mitattiin kognitiivisen tehtävän (Executive RT Test) suorituksen aikana. Tehtävässä piti joko reagoida (Go) tai olla reagoimatta (NoGo) ärsykkeisiin sääntöjen mukaan ja samanaikaisesti esitettiin uhkaavia tai neutraaleja ärsykkeitä, jotka olivat joko tehtävän kannalta oleellisia ärsykkeitä tai epäoleellisia häiriöärsykkeitä. Tarkkaavuutta ja kognitiivista kontrollia kuvaavia herätevasteita (N2, P3 ja N2P3) sekä tehtäväsuoritusta vertailtiin ryhmien välillä. Tutkimme myös heijastaisiko FAA ja kehittämämme uusi indeksi, uhkaärsykkeen muovaama FAA (eFAA), lievän aivovamman jälkeisiä oireita.

Lievän aivovamman saaneet raportoivat enemmän tunne-elämän oireita kuin verrokit. He myös reagoivat nopeammin uhkaärsykkeeseen sen ollessa vastaamisen kannalta oleellinen Go-tilanteessa ja tässä yhteydessä nähtiin suuremmat N2P3- amplitudit. NoGo-tilanteessa suuremmat N2P3-amplitudit nähtiin uhkaärsykkeen ollessa sekä tehtävän kannalta oleellinen ärsyke että epäoleellinen häiriöärsyke. Lievän aivovamman saaneilla havaittiin oikeavoittoinen FAA, joka heijastaa suhteellisesti suurempaa aktiviteettia oikealla otsalohkoalueella verrattuna vasempaan, ja tällainen aktivaation epäsuhta on liitetty masennusalttiuteen. eFAA kykeni erottamaan lievän aivovamman saaneista ne, joilla oli aivovamman jälkeisiä oireita ja korreloi subjektiivisten vamman jälkioireiden ja masennusoireiden kanssa.

Orbitofrontaalialueen vaurion saaneilla oli suuremmat N2P3-amplitudit tehtävän kannalta oleellisen uhkaärsykkeen yhteydessä. Uhkaärsykkeen ollessa epäoleellinen häiriöärsyke, orbitofrontaalisen vaurion saaneet eivät kyenneet suuntaamaan tarkkaavuusresursseja siihen nopeasti mutta tunneärsykkeen prosessointiin liittyvät myöhäiset herätevasteaallot olivat suurentuneet. Orbitofrontaalisen vaurion saaneilla oli enemmän vaikeuksia kognitiivisessa tehtävässä, jossa tunneärsyke oli aina epäoleellinen häiriöärsyke, mutta he jopa paransivat suoritustaan uhkaärsykkeen ollessa tehtävän kannalta oleellinen. He raportoivat myös verrokkeja enemmän toiminnanohjauksen vaikeuksia sekä aivovamman jälkeisiä oireita.

Tässä väitöskirjassa havaittiin muutoksia tunteiden, tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen vuorovaikutuksessa orbitofrontaalivaurioon ja lievään aivovammaan liittyen. Lievän aivovamman saaneet suuntasivat verrokkeja enemmän tarkkaavuutta sekä oleellisiin että epäoleellisiin uhkaärsykkeisiin kun taas orbitofrontaalisen vaurion saaneet kohdistivat verrokkeja enemmän tarkkaavuutta vain tehtävän kannalta oleellisiin uhkaärsykkeisiin. Ylikorostunut tarkkaavuuden suuntaaminen uhkaan voi altistaa tunne-elämän oireille ja masennukselle. On mahdollista, että havaitut muutokset heijastavat vaurioita etuotsalohkojen ja sen alaisten alueiden välisissä verkostoissa, jotka ovat tärkeitä tunnesäätelyssä. Orbitofrontaalialue osallistuu tarkkaavuuden tasapainottamiseen tehtävän kannalta oleellisten ja epäoleellisten ärsykkeiden välillä, ja vaurion myötä tarkkaavuuden suuntaaminen epäoleellisiin uhkaärsykkeisiin voi heikentyä. Kyvyttömyys integroida tunnepitoista informaatiota toimintaan voi aiheuttaa ongelmia jokapäiväisessä elämässä, ja voi selittää orbitofrontaalivaurioon liitettyjä haasteita.

Tämän väitöskirjan tulokset tuovat uutta tietoa orbitofrontaalialueen roolista tunteiden ja tarkkaavuuden vuorovaikutuksessa ja mahdollisista mekanismeista lievän aivovamman jälkeisten oireiden pitkittymisessä. Lopuksi esitellään myös uusi biomarkkeri eFAA, joka heijastaa aivovamman jälkeisiä muutoksia kognitiivisissa ja emotionaalisissa aivoverkostoissa.

Mild traumatic brain injury (MTBI) is sometimes called an invisible injury. While normally subjects with MTBI recover well, remarkably many suffer from prolonged symptoms despite intact imaging and neuropsychological test results. A similar discrepancy between subjective cognitive and affective complaints and challenges in daily life, but intact neuropsychological test results are frequently encountered in patients with orbitofrontal cortex (OFC) lesion. The OFC has an important role in integrating emotional information into appropriate actions, with lesion to the OFC causing deficits in these processes. Symptoms and challenges related to alterations in emotion guided behaviors, emotion regulation, attention and executive functions (EFs) are common after MTBI and OFC injury, however, the underlying neural mechanisms predisposing to them remain unclear. In this thesis, we aimed to better understand the neural mechanisms underlying affective and cognitive symptoms in MTBI and OFC injury. We also aimed at unraveling the role of intact OFC in the interplay between emotion and attention and the impact of OFC lesion and MTBI on it. In addition, we aimed to develop a novel electroencephalography (EEG) based biomarker of MTBI.

Subjects with MTBI (n = 27) and OFC lesion (n = 16) were included in the studies along with healthy control subjects. We used event-related potentials (ERPs) and frontal alpha asymmetry (FAA) to study injury-related alterations in brain physiology underlying emotion-attention interaction and cognitive control. EEG was recorded during a cognitive task (Executive RT Test), where threatening and neutral stimuli (task-relevant or irrelevant) were embedded into a Go-NoGo task. We assessed whether attention and cognitive control -related ERP components (N2, P3, N2P3) and task-performance differed between subjects with MTBI or OFC lesion and healthy controls. We further evaluated whether task-induced FAA and a novel index, emotional modulation of FAA (eFAA), reflect post-concussion symptoms (PCS) after MTBI. Self-report questionnaires of PCS, depression symptoms and EFs in daily life were collected to study correlations between symptom scores and objective physiological measures.

The MTBI group reported more emotional symptoms than control subjects. They also had larger N2P3 ERP amplitudes in context of task-relevant threat in the Go-condition coupled with faster reaction times. In the NoGo-condition, larger N2P3 amplitudes were detected both in context of task-relevant and task-irrelevant threat in the MTBI group, and more errors were committed with task-irrelevant threat. Further, rightward FAA i.e., relatively more activity on the right compared to the left frontal regions, a pattern associated with vulnerability to depression was observed in subjects with MTBI. eFAA distinguished subjects with MTBI and prolonged PCS from those without symptoms and from controls. Moreover, the eFAA obtained during the Executive RT Test was negatively correlated with subjective reports of depressive and post-concussion symptoms.

The OFC group exhibited larger N2P3 amplitudes in context with task-relevant threat in both Go- and NoGo-conditions. In contrast, when confronted with threat stimuli that were presented only as task-irrelevant distractors, they didn’t display an initial N2P3 increase but demonstrated pronounced late positive waves, indicative of emotional processing. The OFC group had generally worse task-performance when the task included emotional stimuli only as task-irrelevant distractors, whereas their task-performance seemed to slightly benefit from task-relevant threat. The OFC group also reported more challenges in EFs and more PCS than controls.

To summarize, we detected alterations in interactions of affective, attentional and EF processing after MTBI and OFC lesion. Subjects with MTBI allocated more attention to both task-irrelevant and task-relevant threat than controls while subjects with OFC lesion allocated more attention particularly to task-relevant threat. Alterations in attention to threat may contribute to emotional symptoms and vulnerability to depression in MTBI. We suggest the observed alterations reflect disruption of frontal-subcortical circuits subserving emotion-cognition interactions. The OFC is important in balancing voluntary and involuntary attention, especially in gearing attention to task-irrelevant emotion. Lesion to the OFC leads to challenges in swift allocation of attention to task-irrelevant but emotionally relevant stimuli. This may underlie some of the daily challenges experienced after OFC lesion, where timely evaluation of emotional stimuli and its appropriate integration into actions is crucial.

The results of this thesis shed new light on the role of OFC in attention to emotion and on the possible mechanisms of prolonged symptoms after MTBI. Finally, we introduce a novel biomarker for MTBI, known as eFAA, reflecting alterations in affective and cognitive brain circuits and functions due to brain injury.