Computational Analysis of Treatment Resistance in Prostate Cancer
Taavitsainen, Sinja (2023)
Taavitsainen, Sinja
Tampere University
2023
Lääketieteen, biotieteiden ja biolääketieteen tekniikan tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine, Biosciences and Biomedical Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-05-19
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2890-0
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2890-0
Tiivistelmä
Eturauhassyöpä on maailmanlaajuisesti miesten toiseksi yleisin syöpä ja 48 maassa yleisin kuolemaan johtava syöpä, mikä tekee siitä suuren taakan sekä potilaille että terveydenhuoltojärjestelmille. Eturauhassyövän kasvu on aluksi riippuvainen androgeeneista eli mieshormoneista, mikä mahdollistaa syöpäsolujen hävittämisen androgeenideprivaatiohoidolla. Monien potilaiden syöpäsoluissa kuitenkin tapahtuu ennen pitkää molekyylitason muutoksia, jotka mahdollistavat androgeeneista riippumattoman kasvun ja tekevät soluista vastustuskykyisiä hoidolle. Syöpä voi tämän jälkeen uusiutua entistä aggressiivisemmassa muodossa, kastraatioresistenttinä eturauhassyöpänä. Kastraatioresistenttiä syöpää vastaan on kehitetty viime vuosina uusia hoitoja, joiden toimintamekanismi ei kohdistu suoraan itse hormoneihin. Näiden hoitojen kohteena on sen sijaan soluissa ilmenevä, hormoneihin reagoiva androgeenireseptori. Näidenkin hoitojen tehoa rajoittaa kuitenkin solujen synnynnäinen ja hankittu vastustuskyky. Jotta tappavasta taudista kärsivien potilaiden selviytymistä voitaisiin parantaa, vastustuskykyyn johtavien mekanismien tutkiminen on keskeistä. Yksityiskohtainen mekanistinen ymmärrys mahdollistaa sekä uusien lääkeainekohteiden löytämisen että olemassa olevien hoitojen hyödyntämisen mahdollisimman tehokkaasti.
Tässä väitöstyössä tutkittiin hoitojen vaikutuksia eturauhassyövän genomiin, transkriptomiin ja epigenomiin laskennallisia menetelmiä käyttäen, ja selvitettiin syöpäsolujen vastustuskykyä tai sen puutetta nykyisiä hoitoja vastaan selittäviä mekanismeja. Tavoitteena oli tunnistaa vastustuskyvyn taustalla olevat molekyylitason muutokset sekä näitä muutoksia soluissa aiheuttavat prosessit. Ensiksi selvitettiin mekanismeja, jotka aiheuttavat ristikkäistä vastustuskykyä abirateronilla ja entsalutamidilla hoidetuissa kastraatioresistenteissä eturauhassyövissä. Tutkimukseen käytettiin hoidon aikana eri ajanhetkillä potilaiden verenkierrosta kerättyjä kasvaimesta peräisin olevia DNA-näytteitä eli soluvapaata DNA:ta. Ainoa toistuvasti havaittu vastustuskykymekanismi oli aggressiivisten androgeenireseptorigenotyyppien valinta. Tulos viittaa siihen, että useiden androgeenireseptoriin kohdistuvien lääkehoitojen jälkeenkin reseptorin rooli säilyy keskeisenä kastraatioresistentissä syövässä. Näin ollen abirateronilla ja androgeenireseptorireittiin kohdistuvista lääkehoidoista.
Toisessa osatyössä tutkittiin entsalutamidiresistenssin syntyä prekliinisissä malleissa transkriptomin ja epigenomi yksisolusekvensointi käyttäen. Tutkimuksessa havaittiin resistentteihin solupopulaatioihin kytkeytyvät geeniekspressioprofiilit, jotka kyettiin myös yhdistämään erilaisiin hoitovasteisiin potilasnäytteissä. Tämä osoittaa, että yksittäisten solujen tutkiminen transkriptomin ja epigenomin tasolla voi tuottaa tietoa aiemmin tuntemattomista hoidon tehokkuutta ja vastustuskykyä ennakoivista tekijöistä.
Väitöskirjan kolmas osatyö vertaili karboplatiinikemoterapian hävittämiä ja sille vastustuskykyisiä soluja. Tavoitteena oli löytää selitys näiden solupopulaatioiden erilaiselle hoitovasteelle tutkimalla niiden genomisia ja epigenomisia profiileja. Hoidon hävittämissä solupopulaatioissa esiintyi osittain retrotransposoniaktiivisuuden aiheuttamia muutoksia DNA:n korjausgeeneissä FANCI ja EYA4. Näitä muutoksia ei havaittu resistenteissä solupopulaatioissa, mikä viittaa siihen, että ne saattoivat aiheuttaa hävitettyjen populaatioiden vasteen karboplatiinille. Jatkotutkimusten myötä tällainen lähestymistapa voi mahdollistaa uusien kohdemolekyylien tunnistamisen, joiden avulla potilaissa esiintyvät vastustuskykyiset solupopulaatiot voidaan hävittää.
Viimeisessä osatyössä tutkittiin mutaatioita, jotka ilmenevät toistuvasti eturauhassyöpään liittyvän transkriptiofaktori FOXA1:n ei-koodaavalla alueella kastraatioresistentistä eturauhassyövästä kärsivien potilaiden soluvapaassa DNA:ssa. Tutkimuksessa havaittiin, että näitä mutaatioita aiheuttavat todennäköisesti vastakkaisiin suuntiin DNA-juosteella tapahtuvan transkription aikaiset törmäykset ja transkription pysähtyminen. Mutaatioiden ei havaittu suoraan vaikuttavan potilaiden hoitovasteeseen entsalutamidille tai aberateronille, mutta työssä tunnistettu mekanismi voi aiheuttaa hoitovasteeseen vaikuttavia mutaatioita toisaalla kastraatioresistentin eturauhassyövän genomissa.
Kokonaisuutena väitöstyössä esitetyt tulokset osoittavat, että syöpäsolujen genomisten, transkriptomisten ja epigenomisten profiilien laskennallinen analyysi voi paljastaa solupopulaatioita, jotka ovat osallisina syöpähoidoille havaitussa vastustuskyvyssä, ja tarjota mekanistisia selityksiä solujen erilaisille hoitovasteille. Lisätutkimusten myötä tässä työssä tehdyt löydökset voivat auttaa määrittämään kunkin potilaan ainutlaatuiselle eturauhassyövälle parhaiten sopivan hoidon ja siten parantaa potilaiden hoitotuloksia.
Tässä väitöstyössä tutkittiin hoitojen vaikutuksia eturauhassyövän genomiin, transkriptomiin ja epigenomiin laskennallisia menetelmiä käyttäen, ja selvitettiin syöpäsolujen vastustuskykyä tai sen puutetta nykyisiä hoitoja vastaan selittäviä mekanismeja. Tavoitteena oli tunnistaa vastustuskyvyn taustalla olevat molekyylitason muutokset sekä näitä muutoksia soluissa aiheuttavat prosessit. Ensiksi selvitettiin mekanismeja, jotka aiheuttavat ristikkäistä vastustuskykyä abirateronilla ja entsalutamidilla hoidetuissa kastraatioresistenteissä eturauhassyövissä. Tutkimukseen käytettiin hoidon aikana eri ajanhetkillä potilaiden verenkierrosta kerättyjä kasvaimesta peräisin olevia DNA-näytteitä eli soluvapaata DNA:ta. Ainoa toistuvasti havaittu vastustuskykymekanismi oli aggressiivisten androgeenireseptorigenotyyppien valinta. Tulos viittaa siihen, että useiden androgeenireseptoriin kohdistuvien lääkehoitojen jälkeenkin reseptorin rooli säilyy keskeisenä kastraatioresistentissä syövässä. Näin ollen abirateronilla ja androgeenireseptorireittiin kohdistuvista lääkehoidoista.
Toisessa osatyössä tutkittiin entsalutamidiresistenssin syntyä prekliinisissä malleissa transkriptomin ja epigenomi yksisolusekvensointi käyttäen. Tutkimuksessa havaittiin resistentteihin solupopulaatioihin kytkeytyvät geeniekspressioprofiilit, jotka kyettiin myös yhdistämään erilaisiin hoitovasteisiin potilasnäytteissä. Tämä osoittaa, että yksittäisten solujen tutkiminen transkriptomin ja epigenomin tasolla voi tuottaa tietoa aiemmin tuntemattomista hoidon tehokkuutta ja vastustuskykyä ennakoivista tekijöistä.
Väitöskirjan kolmas osatyö vertaili karboplatiinikemoterapian hävittämiä ja sille vastustuskykyisiä soluja. Tavoitteena oli löytää selitys näiden solupopulaatioiden erilaiselle hoitovasteelle tutkimalla niiden genomisia ja epigenomisia profiileja. Hoidon hävittämissä solupopulaatioissa esiintyi osittain retrotransposoniaktiivisuuden aiheuttamia muutoksia DNA:n korjausgeeneissä FANCI ja EYA4. Näitä muutoksia ei havaittu resistenteissä solupopulaatioissa, mikä viittaa siihen, että ne saattoivat aiheuttaa hävitettyjen populaatioiden vasteen karboplatiinille. Jatkotutkimusten myötä tällainen lähestymistapa voi mahdollistaa uusien kohdemolekyylien tunnistamisen, joiden avulla potilaissa esiintyvät vastustuskykyiset solupopulaatiot voidaan hävittää.
Viimeisessä osatyössä tutkittiin mutaatioita, jotka ilmenevät toistuvasti eturauhassyöpään liittyvän transkriptiofaktori FOXA1:n ei-koodaavalla alueella kastraatioresistentistä eturauhassyövästä kärsivien potilaiden soluvapaassa DNA:ssa. Tutkimuksessa havaittiin, että näitä mutaatioita aiheuttavat todennäköisesti vastakkaisiin suuntiin DNA-juosteella tapahtuvan transkription aikaiset törmäykset ja transkription pysähtyminen. Mutaatioiden ei havaittu suoraan vaikuttavan potilaiden hoitovasteeseen entsalutamidille tai aberateronille, mutta työssä tunnistettu mekanismi voi aiheuttaa hoitovasteeseen vaikuttavia mutaatioita toisaalla kastraatioresistentin eturauhassyövän genomissa.
Kokonaisuutena väitöstyössä esitetyt tulokset osoittavat, että syöpäsolujen genomisten, transkriptomisten ja epigenomisten profiilien laskennallinen analyysi voi paljastaa solupopulaatioita, jotka ovat osallisina syöpähoidoille havaitussa vastustuskyvyssä, ja tarjota mekanistisia selityksiä solujen erilaisille hoitovasteille. Lisätutkimusten myötä tässä työssä tehdyt löydökset voivat auttaa määrittämään kunkin potilaan ainutlaatuiselle eturauhassyövälle parhaiten sopivan hoidon ja siten parantaa potilaiden hoitotuloksia.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4943]