Energy Metabolism Changes in B- and T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia : Pathogens and Treatment

Abstract

Leukemias are cancers occurring in the hematopoietic system of especially children and adolescents. The most common leukemia is acute lymphoblastic leukemia (ALL), which covers approximately 80% of leukemia cases in children and adolescents. Even though the treatment and prognosis of it has improved notably over the past decades, still one in ten cases relapses or leads to death. With older patients the malignancy is rarer, but the treatment is more challenging.

Metabolic alterations are one of the hallmarks of cancer. The study of these is one of the oldest areas of cancer research, with the aim of identifying metabolic features, signals, and mutations that are specific to cancer cells. This information is used to understand how metabolic changes give cancer cells an advantage in surviving difficult conditions as well as proliferating uncontrollably. The best-known discovery in this area is the Warburg effect, which is a highly conserved characteristic in almost all cancers, including ALL. Warburg effect describes the phenomenon in which cancer cells produce large amounts of lactate even in oxygen-rich conditions. Normally, this only happens when there is not enough oxygen available to maintain oxidative phosphorylation.

Changes in the metabolism of cancer cells have been observed during disease progression, chemotherapy, and in disease recurrence. These metabolic changes affect the phenotype of cancer cells and can also influence treatment response, potentially even causing drug resistance. Therefore, understanding specific metabolic changes in ALL cells is important for developing targeted therapeutic approaches. Recent studies have identified several key changes in ALL cell’s metabolic pathways, which provide essential advantages for cell survival and development. Since these pathways are often critical for cell survival, they can also be targeted and utilized in cancer treatment. Many specific drugs targeting cell metabolism are being developed, some of which have shown promising results in preclinical studies of ALL. Simultaneously targeting different pathways has also been found to be a promising strategy in research. Targeting certain metabolic pathways has been found to resensitize cells to chemotherapy.

Targeting cell metabolism is a promising strategy in cancer treatment. It can enhance therapeutic effects by being used alongside traditional chemotherapy or be integrated into it to treat certain subtypes of ALL. This can improve the effectiveness of ALL treatment and additionally prevent or reverse drug resistance, the leading cause of mortality in leukemia.

The aim of this literature review is to investigate changes in energy metabolism in B- and T-ALL cells and provide a comprehensive overview of them. In addition, metabolic features that could serve as targets for drug treatments will be identified, various drugs targeting different metabolic pathways will be searched for, and their effects on ALL cells will be examined.

Leukemiat ovat erityisesti lapsilla ja nuorilla ilmentyviä hematopoeettisessa systeemissä esiintyviä syöpiä. Leukemioista yleisin on akuutti lymfoblastileukemia (ALL), joka kattaa lapsilla ja nuorilla noin 80 % leukemiatapauksista. Vaikka kyseisen sairauden hoito ja ennuste on viime vuosikymmenien aikana parantunut huomattavasti, vieläkin noin yksi kymmenestä tapauksesta uusiutuu, tai johtaa kuolemaan. Iäkkäämmillä potilailla tauti on harvinaisempi, mutta usein vaikeahoitoisempi. Aineenvaihdunnan muutokset ovat yksi syövän tunnusmerkeistä. Niiden tutkiminen on yksi vanhimmista syövän tutkimusaloista, jonka tavoitteena on tunnistaa syöpäsoluille ominaisia aineen vaihdunnan piirteitä, signaaleja ja mutaatioita, jotka aiheuttavat aineenvaihdunnan muutoksia. Tätä tietoa käytetään selvittämään, miten aineenvaihdunnan muutokset luovat etulyöntiaseman soluille selviytyä vaikeissa olosuhteissa, sekä lisääntyä hallitsemattomasti. Tunnetuin löydös on Warburgin efekti, joka on hyvin konservoitunut piirre lähes kaikissa syövissä, myös ALL:ssa. Warburgin efekti kuvaa ilmiötä, jossa syöpäsolut tuottavat suuria määriä laktaattia hapellisissa olosuhteissa. Laktaatin tuotantoa tapahtuu normaalisti vain, kun happea ei ole tarjolla riittävästi oksidatiivisen fosforylaation ylläpitämistä varten.

Syöpäsolujen aineenvaihdunnan muutoksia on huomattu tapahtuvan taudin kehityksessä, kemoterapian aikana, sekä taudin uusiutuessa. Nämä aineenvaihdunnan muutokset vaikuttavat syöpäsolujen fenotyyppiin ja voivat myös vaikuttaa hoidon vasteeseen, pahimmillaan aiheuttaen lääkeresistenssiä. Siksi ALL-soluissa esiintyvien spesifisten aineenvaihdunnan muutosten ymmärtäminen on tärkeää kohdistettujen terapeuttisten lähestymistapojen kehittämisessä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet useita keskeisiä muutoksia ALL-solujen aineenvaihduntareiteillä.

Nämä muutokset tuovat olennaisia etuja solujen selviytymiselle ja kehittymiselle. Sen vuoksi ne voivat toimia syövän heikkouksina lääkehoidoissa. Spesifisiä solun aineenvaihduntaan kohdistuvia lääkkeitä on kehitteillä monia, joista osa on tuottanut lupaavia tuloksia ALL:n prekliinisissä malleissa. Eri reittien samanaikainen kohdentaminen on myös todettu lupaavaksi strategiaksi tutki muksissa. Tiettyihin aineenvaihduntareitteihin kohdistuvan lääkinnän on huomattu uudelleen her kistävän solut kemoterapialle. Solun ainevaihduntaan kohdistuva lääkintä on lupaava strategia syövän hoidossa. Se voi toimia perinteisen kemoterapian ohella tai siihen integroituna hoitamaan tiettyjä ALL:n alatyyppejä voi mistaen terapeuttista vaikutusta. Sen avulla pystytään nostamaan ALL-hoidon tehoa entiseltään ja ehkäistä tai peruuttaa lääkeaineresistenssiä – suurinta kuolleisuuden aiheuttajaa leukemiassa.

Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on tutkia B- ja T-ALL-solujen energia-aineenvaihdunnan muutoksia ja maalata kattava yleiskuva niistä. Lisäksi tavoitteena on tunnistaa aineenvaihdunnan piirteitä, jotka voisivat toimia lääkehoitojen kohteina, etsiä eri aineenvaihduntareitteihin kohdistuvia lääkeaineita ja tarkastella niiden vaikutuksia ALL-soluihin.