Delayed Cerebral Ischemia and Blood Coagulation Changes After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

Abstract

Aivovaltimon pullistuman repeämisestä johtuvaan lukinkalvonalaiseen verenvuotoon (subarachnoidaalivuoto, SA-vuoto) liittyvä kuolemanvaara on suuri, osa potilaista kuolee välittömästi ja vuoden kuluttua elossa on vain joka toinen sairastuneista. Eloon jääneillä on usein neurologisia ja psykososiaalisia ongelmia vuodon jälkeen ja vain 25 % toipuu täysin.

Viivästynyt aivoiskemia (delayed cerebral ischemia, DCI) vaikeuttaa noin 30 % SA-vuodon saaneiden potilaiden toipumista. DCI ilmaantuu tyypillisesti 3–14 vuorokautta vuodosta ja aiheuttaa lisävaurioita kuten tiedonkäsittelyn ja liikkumisen ongelmia sekä elämänlaadun heikentymistä. Tämän tarkkaa syntymekanismia ei tiedetä, mutta nykytiedon mukaan se on monitekijäinen. Aivoverisuonten supistumista on aiemmin pidetty merkittävimpänä tekijänä DCI:n taustalla (aiheuttaen supistuneen suonen vaikutusalueella verenkierron vähenemistä, iskemiaa ja infarktaatiota), mutta nykytietämyksen mukaan se on vain yksi osatekijä muiden joukossa. SA-vuodon sairastaneilla on ruumiinavauksissa todettu aivoverisuonten mikrohyytymiä, joiden lisääntynyt määrä on yhteydessä DCI:n ilmaantuvuuteen. SA- vuotoihin liittyvissä tutkimuksissa on käytetty monia eri määritelmiä DCI:stä, esimerkiksi angiografinen vasospasmi (jossa kuvantamisessa nähdään supistunut aivoverisuoni/suonia), oireinen vasospasmi (jolloin potilaalla on jokin neurologinen puutosoire), kallon päältä tehtävällä doppler-ultraäänellä nähtävä aivoverisuonen supistuminen, ja lukuisat muut määritelmät, jotka liittyvät viivästyneisiin neurologisiin puutosoireisiin. Nämä useat määritelmät ovat vaikeuttaneet eri tutkimusten välistä vertailua. Vuonna 2010 luotiin konsensusmääritelmä DCI:stä, jonka tavoitteena oli luoda yhteinen määritelmä DCI:stä, joka mahdollistaisi jatkossa tutkimusten luotettavamman vertailun.

Tämän väitöskirjan tavoitteena on arvioida SA-vuotopotilailla vuoden 2010 DCI:n konsensusmääritelmän ennustearvoa neurologiseen toipumiseen ja veren hyytymisen merkkiaineiden yhteyttä konsensusmääritelmän mukaisesti määritettyyn DCI:hin ja neurologiseen toipumiseen.

Tämä väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä. Osatyössä I arvioitiin vuoden 2010 DCI:n konsensusmääritelmän ennustearviota neurologiseen toipumiseen retrospektiivisessä SA-vuotopotilaiden kohortissa. DCI-määritelmän täyttyminen on vahva itsenäinen riskitekijä huonoon neurologiseen toipumiseen mitattuna GOS- asteikolla (Glasgow outcome scale, huono toipuminen GOS 1-3 [maksimispistemäärä 5]) sairaalasta kotiutuessa.

Osatyössä II tutkittiin, onko verihiutaleiden määrällä tai määrän muutoksella yhteyttä DCI:n retrospektiivisessä SA-vuotopotilaiden kohortissa. Tutkimuksessa arvioitiin myös, onko valtimonpullistuman hoitomuodolla tai trombosyyttiestäjälääkityksellä vaikutusta DCI ilmaantuvuuteen. Verihiutaleiden määrällä tai määrän muutoksella ei ollut yhteyttä DCI ilmaantuvuuteen, ei myöskään valtimonpullistuman hoitomuodolla tai trombosyyttiestäjälääkityksellä.

Osatyössä III tutkittiin veren hyytymisen muutoksia SA-vuodon jälkeen 60 potilaan prospektiivisessa aineistossa. Potilailta katsottiin tromboelastometria (ROTEM)-, fibrinogeeni- ja D-dimeeritutkimukset ja arvioitiin niiden yhteyttä DCI:hin sekä neurologiseen toipumiseen mitattuna GOSe (Glasgow outcome scale extended) -asteikolla 90 päivän kohdalla vuodosta. SA-vuotopotilailla todettiin veren lisääntynyt hyytyminen ja tämä oli yhteydessä neurologiseen toipumiseen niin, että huonosti toipuneilla (GOSe 1-4 [maksimipistemäärä 8]) veren hyytyminen oli lisääntynyt paremmin toipuneita enemmän. Yhteyttä DCI:n ilmaantumiseen ei kuitenkaan todettu.

Yhteenvetona, SA-vuotoon sairastuneilla 2010 konsensuskriteeristöllä määritetty DCI oli vahva ja itsenäinen riskitekijä huonoon neurologiseen toipumiseen sairaalasta kotiutuessa. Trombosyyttiarvoilla tai niiden muutoksilla ei ollut yhteyttä DCI:n ilmaantuvuuteen, yhteyttä ei ollut myöskään pullistuman hoitomuodolla tai käytössä olleella trombosyyttiestäjälääkityksellä. SA-vuotopotilailla veren hyytyminen on lisääntynyt ja lisääntynyt hyytyminen on yhteydessä huonompaan neurologiseen toipumiseen, mutta ei DCI:hin.

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH), with a one-year mortality of up to 50%, remains a devastating disease with many survivors struggling with neurological and psychosocial impairment. Only 25% of aSAH survivors make a full recovery. A significant contributor to a poor outcome is delayed cerebral ischemia (DCI), which complicates recovery in approximately 30% of patients with aSAH. The risk period for DCI is typically 3-14 days after aSAH ictus. The pathophysiology of DCI is incompletely understood. It is thought that vasospasm in large cerebral arteries is one mechanism causing DCI (causing reduced blood flow in affected areas, ischemia, and infarction), but increasing knowledge supports that it is not the sole factor driving DCI. Postmortem studies have shown that cerebral microthrombosis is a common finding in aSAH patients, and the risk of DCI grows with the increasing amount of microclots. Studies have utilized various definitions of DCI in the past, e.g., angiographic vasospasm (where arterial narrowing is seen on imaging), symptomatic vasospasm (i.e., clinical worsening), vasospasm seen in transcranial doppler ultrasound and various definitions of delayed neurological deficits. Comparing studies has been difficult due to the multiple definitions; the 2010 consensus definition of delayed cerebral ischemia after aSAH sought to provide a clear description of DCI for studies to utilize and make comparing studies easier. The main objective of this thesis is to evaluate the prognostic value of the 2010 consensus definition of DCI and to investigate the association of blood coagulation changes with DCI and neurological outcome in aSAH patients.

This thesis consists of three studies. Study I is an evaluation of the prognostic value of the 2010 consensus definition of DCI in a large retrospective cohort of aSAH patients. Fulfillment of the DCI criteria is found to be a strong and independent risk factor for an unfavorable neurological outcome at hospital discharge as defined by GOS (Glasgow Outcome Scale) scores of 1 to 3 (out of 5).

Study II evaluated the absolute platelet count and change in platelet count and an association with DCI during the 14-day study period. It also evaluated the association of treatment modality and anti-platelet therapy with DCI. The absolute platelet count or change in platelet count was not associated with DCI; neither were treatment modality nor the use of anti-platelet therapy.

Study III examined coagulation changes after aSAH are examined by rotational thromboelastometry (ROTEM), fibrinogen and D-dimer values in a prospective observational study of 60 consecutive aSAH patients. Patients with aSAH are found to be in a state of increased coagulation, with the patients with an unfavorable neurological outcome (measured with Glasgow Outcome scale extended [GOSe] at 90 days, unfavorable outcome defined as GOSe 1-4 [out of 8]) being more coagulable than those with a favorable outcome. However, this state of increased blood coagulation is not associated with DCI defined by the 2010 consensus definition.

In conclusion, fulfilling the 2010 consensus criteria of DCI leads to an increased risk for an unfavorable neurological outcome at hospital discharge. Absolute platelet values or the change in platelet values are not associated with DCI; neither is the use of anti-platelet therapy in patients treated with stent-assisted coiling. Patients with aSAH are in a state of increased blood coagulation, which is associated with poor neurological outcome but not DCI as defined according to the 2010 consensus criteria.