Joint Modeling Strategies for Longitudinal Exposure and Time-to-Event Outcome : The Role of Childhood Nutrition and Puberty in the Development of Type 1 Diabetes
Peltonen, Essi (2023)
Peltonen, Essi
Tampere University
2023
Terveystieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Health Sciences
Yhteiskuntatieteiden tiedekunta - Faculty of Social Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-03-31
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2779-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2779-8
Tiivistelmä
Tyypin 1 diabeteksen kehittyminen on monimutkainen prosessi, joka saattaa alkaa jo sikiöaikana. Kliinistä diagnoosia edeltää tavallisesti tyypin 1 diabeteksen esiaste, jolloin verestä voidaan havaita tautiin liittyviä vasta-aineita. Viime vuosikymmeninä nähty tyypin 1 diabeteksen maailmanlaajuinen ilmaantumistiheyden kasvu yhdessä ilmaantuvuuteen liittyvän kausi- ja maantieteellisen vaihtelun kanssa puoltavat perimän ohella ympäristötekijöiden merkitystä taudin kehittymisessä. Erityisesti virusinfektioita, bakteereja sekä ruokavaliota on pidetty mahdollisina tekijöinä. Kokonaiskuva ympäristötekijöiden yhteydestä tautiprosessiin on kuitenkin edelleen epäselvä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteina oli 1) suunnitella tilastoanalyysit pitkittäisen ravitsemusdatan ja esidiabetesriskin yhteismallinnukseen edistyneitä tilastomenetelmiä käyttäen,
2) suunnitella tilastoanalyysit puberteetin ja diabeteksen kehittymisen yhteismallinnukseen kolmen kohorttitutkimuksen dataa ja uudenlaisia lähestymistapoja käyttäen, sekä 3) menetelmiä aineistoon soveltaen tutkia lapsen ravitsemuksen— lihatuotteiden, kalatuotteiden, kananmunan sekä eri tavoin prosessoitujen maitotuotteiden—sekä puberteetin merkitystä tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä.
Tämä väitöskirja pohjautuu kolmeen suomalaiseen prospektiiviseen kohorttitutkimukseen: Tyypin 1 diabeteksen ehkäisy ja ennustaminen (DIPP) -tutkimukseen, Sepelvaltimotaudin riskitekijöiden interventioprojektiin (STRIP) sekä Poikakohortti-tutkimukseen. Kaikissa tutkimuksissa lasten kasvua seurattiin säännöllisin väliajoin syntymästä tai varhaislapsuudesta nuoruusikään tai jopa aikuisuuteen asti. DIPP-tutkimukseen rekrytoitiin vastasyntyneitä, joilla oli geneettinen alttius sairastua tyypin 1 diabetekseen, ja heiltä mitattiin säännöllisesti tyypin 1 diabetekseen liittyviä vasta-aineita. DIPP-ravitsemustutkimuksen puitteissa lapsilta kerättiin ravintotieto- ja säännöllisesti täytettyjen, kolmen päivän ruokapäiväkirjojen avulla. STRIP:issa ja Poikakohortti-tutkimuksessa lapsia seurattiin murrosiän kehittymisen suhteen.
Lapsen ravitsemuksen merkitystä tyypin 1 diabeteksen esiasteen kehittymisessä tutkittiin käyttäen yhteismalleista pitkittäis- ja elinaika-aineistolle (joint models for longitudinal and time-to-event data) sekä standardiversiota että piileviä luokkia etsivää versiota. Yhteismallien käyttö mahdollisti puuttuvan datan täydennyksen ruuankulutustrajektorien avulla sekä ravitsemusmittauksiin liittyvän mittavirheen tasoituksen pitkittäis- ja elinaikaosamallien yhtäaikaisen sovituksen ansiosta. Tulosten vertailua varten sovitettiin myös Coxin malleja, joihin verrattuna yhteismallin standardiversiolla lasketut uhkasuhteet olivat kauempana ykkösestä, niiden luottamusvälit olivat leveämmät ja ne pystyivät osoittamaan joitain riskiyhteyksiä.
Puberteetin merkitystä tyypin 1 diabeteksen esiasteen, sekä esiasteen jälkeisen kliinisen taudin kehittymiseen (progressio) tutkittiin DIPP-tutkimuksessa käyttäen monitilamallia, joka mahdollisti molempien vasteiden yhtäaikaisen tutkimisen. Koska DIPP-tutkimus ei sisältänyt seurantaa murrosiän suhteen, puberteettiin liittyvät kasvumarkkerit estimoitiin SITAR-kasvukäyrämallia käyttäen, ja niitä käytettiin selittäjinä ennustemallissa, joka rakennettiin ja validoitiin STRIP:n ja Poikakohorttitutkimuksen datan puitteissa. Havaittujen ja mallin perusteella määritettyjen murrosiän alkamisajankohtien todettiin olevan linjassa keskenään, ja DIPP-tutkimuksen lapsille määritettiin alkamisajankohdat mallia käyttäen. Murrosikä lisättiin monitilamalliin ohjelmoituna funktiona, joka mahdollisti vaikutuksen eri muotojen tutkimisen.
Lopullisten tilastomallien komponenttien määrittäminen vaati erilaisia päätöksiä liittyen splinien solmujen lukumääriin ja sijainteihin, satunnaisvaikutusten riippuvuusrakenteen määrittelyyn pitkittäismalleissa, ryhmien lukumäärään piilevien luokkien yhteismallissa sekä murrosiän vaikutusfunktion muotoon. Päätökset tehtiin pääosin perustuen informaatiokriteereihin sekä visuaaliseen tarkasteluun. Joustava mallinnus yhdessä laajan datan kanssa aiheuttivat sen, että useimmista malleista tuli laskennallisesti raskaita ja konvergenssiongelmia esiintyi. Mallien komponentteja valitessa osoittautuikin tärkeäksi löytää sopiva tasapaino joustavien mallinnusratkaisujen, kohtuullisen laskenta-ajan sekä mallien konvergoitumisen välillä.
Korkeampi lapsuusiän maito- ja lihatuotteiden kulutus oli (marginaalisesti) yhteydessä suurentuneeseen tyypin 1 diabeteksen esiasteen riskiin, kun taas kalan käyttö yhdistyi marginaalisesti alentuneeseen riskiin. Kananmunan kulutus ei ollut yhteydessä diabeteksen esiasteen riskiin eikä mikään maidon prosessointitavoista erottunut erityisenä riskitekijänä. Murrosiän havaittiin lisäävän riskiä kehittää tyypin 1 diabetes taudin esiasteen jälkeen (progressio), mutta yhteyttä esiasteeseen ei havaittu.
Tämän väitöskirjan tulokset vahvistavat aiempia havaintoja lehmänmaitotuotteiden runsaan käytön yhteydestä tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen, kohorttiasetelmassa sekä edistyksellistä metodologiaa käyttäen. Riskiyhteyden taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen epäselviä, mutta tämän väitöskirjan tulosten mukaan maidon prosessoinnilla ei ole huomattavaa merkitystä yhteyden taustalla. Aiemmat, harvat prospektiiviset tutkimukset eivät ole löytäneet yhteyttä lihan, kalan tai kananmunan kulutuksen ja tyypin 1 diabeteksen kehittymisen välille. Murrosiän osalta tämän väitöskirjan tulokset viittaavat siihen, että aiemmin raportoitu tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden huippu nuoruusiässä voi liittyä murrosikään. Lisää pitkittäistutkimuksia ravintotekijöiden ja muiden ympäristötekijöiden merkityksestä tyypin 1 diabeteksen kehittymisen eri vaiheissa tarvitaan. Yhteismallit ovat erinomainen työkalu tulevaisuuden tutkimustarpeisiin, sillä ne tarjoavat mahdollisuuden mallintaa pitkittäis- ja elinaika-ainestoa samanaikaisesti, myös useamman vastemuuttujan ja useamman pitkittäisesti mitatun altisteen kanssa. Vaikka yhteismallit ovat laskennallisesti raskaampia verrattuna perinteisiin malleihin, ne kuitenkin tarjoavat mahdollisuuden joustavammalle ja tarkemmalle mallinnukselle, mikä puoltaa niiden käyttöä.
2) suunnitella tilastoanalyysit puberteetin ja diabeteksen kehittymisen yhteismallinnukseen kolmen kohorttitutkimuksen dataa ja uudenlaisia lähestymistapoja käyttäen, sekä 3) menetelmiä aineistoon soveltaen tutkia lapsen ravitsemuksen— lihatuotteiden, kalatuotteiden, kananmunan sekä eri tavoin prosessoitujen maitotuotteiden—sekä puberteetin merkitystä tyypin 1 diabeteksen kehittymisessä.
Tämä väitöskirja pohjautuu kolmeen suomalaiseen prospektiiviseen kohorttitutkimukseen: Tyypin 1 diabeteksen ehkäisy ja ennustaminen (DIPP) -tutkimukseen, Sepelvaltimotaudin riskitekijöiden interventioprojektiin (STRIP) sekä Poikakohortti-tutkimukseen. Kaikissa tutkimuksissa lasten kasvua seurattiin säännöllisin väliajoin syntymästä tai varhaislapsuudesta nuoruusikään tai jopa aikuisuuteen asti. DIPP-tutkimukseen rekrytoitiin vastasyntyneitä, joilla oli geneettinen alttius sairastua tyypin 1 diabetekseen, ja heiltä mitattiin säännöllisesti tyypin 1 diabetekseen liittyviä vasta-aineita. DIPP-ravitsemustutkimuksen puitteissa lapsilta kerättiin ravintotieto- ja säännöllisesti täytettyjen, kolmen päivän ruokapäiväkirjojen avulla. STRIP:issa ja Poikakohortti-tutkimuksessa lapsia seurattiin murrosiän kehittymisen suhteen.
Lapsen ravitsemuksen merkitystä tyypin 1 diabeteksen esiasteen kehittymisessä tutkittiin käyttäen yhteismalleista pitkittäis- ja elinaika-aineistolle (joint models for longitudinal and time-to-event data) sekä standardiversiota että piileviä luokkia etsivää versiota. Yhteismallien käyttö mahdollisti puuttuvan datan täydennyksen ruuankulutustrajektorien avulla sekä ravitsemusmittauksiin liittyvän mittavirheen tasoituksen pitkittäis- ja elinaikaosamallien yhtäaikaisen sovituksen ansiosta. Tulosten vertailua varten sovitettiin myös Coxin malleja, joihin verrattuna yhteismallin standardiversiolla lasketut uhkasuhteet olivat kauempana ykkösestä, niiden luottamusvälit olivat leveämmät ja ne pystyivät osoittamaan joitain riskiyhteyksiä.
Puberteetin merkitystä tyypin 1 diabeteksen esiasteen, sekä esiasteen jälkeisen kliinisen taudin kehittymiseen (progressio) tutkittiin DIPP-tutkimuksessa käyttäen monitilamallia, joka mahdollisti molempien vasteiden yhtäaikaisen tutkimisen. Koska DIPP-tutkimus ei sisältänyt seurantaa murrosiän suhteen, puberteettiin liittyvät kasvumarkkerit estimoitiin SITAR-kasvukäyrämallia käyttäen, ja niitä käytettiin selittäjinä ennustemallissa, joka rakennettiin ja validoitiin STRIP:n ja Poikakohorttitutkimuksen datan puitteissa. Havaittujen ja mallin perusteella määritettyjen murrosiän alkamisajankohtien todettiin olevan linjassa keskenään, ja DIPP-tutkimuksen lapsille määritettiin alkamisajankohdat mallia käyttäen. Murrosikä lisättiin monitilamalliin ohjelmoituna funktiona, joka mahdollisti vaikutuksen eri muotojen tutkimisen.
Lopullisten tilastomallien komponenttien määrittäminen vaati erilaisia päätöksiä liittyen splinien solmujen lukumääriin ja sijainteihin, satunnaisvaikutusten riippuvuusrakenteen määrittelyyn pitkittäismalleissa, ryhmien lukumäärään piilevien luokkien yhteismallissa sekä murrosiän vaikutusfunktion muotoon. Päätökset tehtiin pääosin perustuen informaatiokriteereihin sekä visuaaliseen tarkasteluun. Joustava mallinnus yhdessä laajan datan kanssa aiheuttivat sen, että useimmista malleista tuli laskennallisesti raskaita ja konvergenssiongelmia esiintyi. Mallien komponentteja valitessa osoittautuikin tärkeäksi löytää sopiva tasapaino joustavien mallinnusratkaisujen, kohtuullisen laskenta-ajan sekä mallien konvergoitumisen välillä.
Korkeampi lapsuusiän maito- ja lihatuotteiden kulutus oli (marginaalisesti) yhteydessä suurentuneeseen tyypin 1 diabeteksen esiasteen riskiin, kun taas kalan käyttö yhdistyi marginaalisesti alentuneeseen riskiin. Kananmunan kulutus ei ollut yhteydessä diabeteksen esiasteen riskiin eikä mikään maidon prosessointitavoista erottunut erityisenä riskitekijänä. Murrosiän havaittiin lisäävän riskiä kehittää tyypin 1 diabetes taudin esiasteen jälkeen (progressio), mutta yhteyttä esiasteeseen ei havaittu.
Tämän väitöskirjan tulokset vahvistavat aiempia havaintoja lehmänmaitotuotteiden runsaan käytön yhteydestä tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen, kohorttiasetelmassa sekä edistyksellistä metodologiaa käyttäen. Riskiyhteyden taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen epäselviä, mutta tämän väitöskirjan tulosten mukaan maidon prosessoinnilla ei ole huomattavaa merkitystä yhteyden taustalla. Aiemmat, harvat prospektiiviset tutkimukset eivät ole löytäneet yhteyttä lihan, kalan tai kananmunan kulutuksen ja tyypin 1 diabeteksen kehittymisen välille. Murrosiän osalta tämän väitöskirjan tulokset viittaavat siihen, että aiemmin raportoitu tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden huippu nuoruusiässä voi liittyä murrosikään. Lisää pitkittäistutkimuksia ravintotekijöiden ja muiden ympäristötekijöiden merkityksestä tyypin 1 diabeteksen kehittymisen eri vaiheissa tarvitaan. Yhteismallit ovat erinomainen työkalu tulevaisuuden tutkimustarpeisiin, sillä ne tarjoavat mahdollisuuden mallintaa pitkittäis- ja elinaika-ainestoa samanaikaisesti, myös useamman vastemuuttujan ja useamman pitkittäisesti mitatun altisteen kanssa. Vaikka yhteismallit ovat laskennallisesti raskaampia verrattuna perinteisiin malleihin, ne kuitenkin tarjoavat mahdollisuuden joustavammalle ja tarkemmalle mallinnukselle, mikä puoltaa niiden käyttöä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4672]