Presentation, Frequency, and Risk Factors of Celiac Disease in Relatives of Previously Diagnosed Patients
Paavola, Saana (2023)
Paavola, Saana
Tampere University
2023
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-03-17
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2749-1
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2749-1
Tiivistelmä
Keliakia on immuunivälitteinen tauti, jossa ravinnon gluteeni aiheuttaa geneettisesti alttiille henkilölle suolen limakalvovaurion, villusatrofian. Taudin esiintyvyys on noin 1 % maailmanlaajuisesti, mutta se on vahvasti alidiagnosoitu. Jopa Suomessa, jossa tietoisuus keliakiasta ja diagnostinen valmius ovat hyvät verrattuna moniin muihin maihin, yksi kolmasosa potilaista on diagnosoitu. Vaihteleva taudinkuva tekee taudin tunnistamisen hankalaksi ja on yksi syy alidiagnostiikkaan. Keliakian kehittyminen vaatii perintötekijöiden määräämän HLA-DQ2 ja/tai -DQ8 molekyylien läsnäolon, joita ilman taudin kehittyminen on hyvin epätodennäköistä.
Tärkeän riskiryhmän muodostavat potilaiden ensimmäisen asteen sukulaiset, joiden riski on noin 5–10 kertainen väestöön verrattuna. Tätä kaukaisempien sukulaisten riskiä on paljon vähemmän tutkittu, mutta on jonkin verran näyttöä siitä, että riski on koholla myös toisen asteen sukulaisilla. Suurin osa kansainvälisistä suosituksista ja suomalainen Käypä Hoito -suositus suosittavat potilaiden ensimmäisten asteen sukulaisten seulontaa, ja osa suosituksista ulottaisi seulonnan myös toisen asteen sukulaisiin, joilla on perheessä enemmän kuin yksi aiemmin todettu potilas. Tarkemmat seulontasuositukset kuitenkin puuttuvat koskien muun muassa seulonnan aloitusikää ja sitä, onko seulontaa tarpeen toistaa kerran negatiivisen testaustuloksen jälkeen. Syy tähän on se, ettei yksilöllistä sairastumisriskiä perheenjäsenten kesken tunneta. Lisäksi systemaattisia tutkimuksia, joissa sukulaisia olisi seulottu säännöllisesti negatiivisen tuloksen jälkeen, on hyvin vähän.
Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia keliakian taudinkuvaa perheenjäsenten keskuudessa ja arvioida riskitekijöitä seulontapositiivisuudelle sekä ensimmäisessä seulonnassa että kerran seulontanegatiivisilla toistetussa seulonnassa. Väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä, joiden aineisto perustuu vuonna 2006-2010 tehtyyn perheenjäsenten seulontaan, johon osallistui noin 1000 aiempaa keliakiapotilasta ja heidän 3000 seulottua sukulaistaan.
Osatyössä I arvioitiin keliakian taudinkuvaa 200 sisaruksen (100 sisarusparin) kesken, joista ensin diagnosoitu keliaakikko oli indeksipotilas. Taudinkuva jaettiin vatsaoireisiin, imeytymishäiriöön ja anemiaan, suoliston ulkopuolisiin oireisiin sekä oireettomiin. Vatsaoireet olivat yleisimpiä sekä indeksipotilaiden että myöhemmin diagnosoitujen sisarusten keskuudessa, mutta muuten oireet jakaantuivat sattumanvaraisesti sisarusten välillä, eikä HLA selittänyt näitä eroja.
Osatyössä II keliakia seulottiin vasta-aineilla 2714 sukulaiselta, joista 4,8 % oli seulontapositiivisia. Seulontapositiviisuus oli korkeinta ensimmäisen asteen sukulaisillla, mutta koholla myös toisen asteen ja sitä kaukaisemmilla sukulaisilla verrattuna normaaliväestöön. Lisäksi 229 sukulaisella oli aiemmin terveydenhuollossa diagnosoitu keliakia, jolloin keliakian/seulontapositiivisuuden kokonaisesiintyvyydeksi tuli 12,2 %. Seulontapositiivisuuden riskitekijöitä olivat indeksipotilaan diagnoosi-ikä alle 18 vuotta, seulotun ikä 41-60 vuotta, sisaruus verrattuna muihin sukulaissuhteisiin sekä seulotun korkean riskin HLA. Monitekijäanalyysissä ainoastaan korkean riskin HLA oli merkitsevä riskitekijä.
Osatyöhön III kutsuttiin ne sukulaiset, jotka saivat negatiivisen seulontatuloksen aiemmassa seulonnassa noin 10 vuotta aikaisemmin, ja yhteensä 599 osallistui. Kahdeksan sukulaista oli saanut keliakiadiagnoosin tutkimusten välissä ja seitsemän oli seulontapositiivisia uudessa seulonnassa. Ilmaantuvuustiheys oli 221/100,000 henkilövuotta ja se oli korkeampi niiden keskuudessa, jotka olivat olleet < 30- vuotiaita ensimmäisessä seulonnassa verrattuna heihin, jotka olivat olleet ≥ 30- vuotiaita, sekä heillä, joilla oli korkean riskin HLA verrattuna muihin riskigenotyyppeihin. Korkean riskin HLA ajoi riskitekijänä kuitenkin iän vaikutuksen ohi.
Tämä väitöskirja osoitti keliakian taudinkuvan vaihtelevan merkittävästi sairastuneiden sisarusten välillä. Erot HLA-tyypissä eivät selittäneet näitä eroavaisuuksia, mikä saattaa kertoa siitä, että ympäristötekijöillä ja ei-HLA geeneillä on merkitystä taudinkuvaan. Lisäksi todettiin, että keliakia oli tunnistamatta merkittävällä osalla sairastuneista sukulaisista ennen seulontatutkimusta ja uusia potilaita kaikista ikäryhmistä todettiin niin ikään jatkoseulonnassa. Korkean riskin HLA oli tärkein riskitekijä molemmissa seulonnoissa ja sen käyttöä voitaisiin mahdollisesti hyödyntää tulevaisuudessa seulonnan kohdentamiseen. Lisäksi toistetusta seulonnasta voitaisiin kokonaan luopua noin 30 % sukulaisista, joilla ei ole keliakialle altistavaa HLA-tyyppiä. Tämänhetkisen tiedon perusteella vaikuttaa kannattavalta seuloa ensimmäisen asteen sukulaiset sen jälkeen, kun indeksipotilas on todettu, mutta jatkotutkimuksia kustannustehokkuudesta HLA-määrityksen käytön suhteen tarvitaan. Lisäksi lisää tutkimuksia kaivataan kaukaisempien kuin ensimmäisen asteen sukulaisten sairastumisriskistä, joskin keliakian mahdollisuus on muistettava myös heillä.
Tärkeän riskiryhmän muodostavat potilaiden ensimmäisen asteen sukulaiset, joiden riski on noin 5–10 kertainen väestöön verrattuna. Tätä kaukaisempien sukulaisten riskiä on paljon vähemmän tutkittu, mutta on jonkin verran näyttöä siitä, että riski on koholla myös toisen asteen sukulaisilla. Suurin osa kansainvälisistä suosituksista ja suomalainen Käypä Hoito -suositus suosittavat potilaiden ensimmäisten asteen sukulaisten seulontaa, ja osa suosituksista ulottaisi seulonnan myös toisen asteen sukulaisiin, joilla on perheessä enemmän kuin yksi aiemmin todettu potilas. Tarkemmat seulontasuositukset kuitenkin puuttuvat koskien muun muassa seulonnan aloitusikää ja sitä, onko seulontaa tarpeen toistaa kerran negatiivisen testaustuloksen jälkeen. Syy tähän on se, ettei yksilöllistä sairastumisriskiä perheenjäsenten kesken tunneta. Lisäksi systemaattisia tutkimuksia, joissa sukulaisia olisi seulottu säännöllisesti negatiivisen tuloksen jälkeen, on hyvin vähän.
Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia keliakian taudinkuvaa perheenjäsenten keskuudessa ja arvioida riskitekijöitä seulontapositiivisuudelle sekä ensimmäisessä seulonnassa että kerran seulontanegatiivisilla toistetussa seulonnassa. Väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä, joiden aineisto perustuu vuonna 2006-2010 tehtyyn perheenjäsenten seulontaan, johon osallistui noin 1000 aiempaa keliakiapotilasta ja heidän 3000 seulottua sukulaistaan.
Osatyössä I arvioitiin keliakian taudinkuvaa 200 sisaruksen (100 sisarusparin) kesken, joista ensin diagnosoitu keliaakikko oli indeksipotilas. Taudinkuva jaettiin vatsaoireisiin, imeytymishäiriöön ja anemiaan, suoliston ulkopuolisiin oireisiin sekä oireettomiin. Vatsaoireet olivat yleisimpiä sekä indeksipotilaiden että myöhemmin diagnosoitujen sisarusten keskuudessa, mutta muuten oireet jakaantuivat sattumanvaraisesti sisarusten välillä, eikä HLA selittänyt näitä eroja.
Osatyössä II keliakia seulottiin vasta-aineilla 2714 sukulaiselta, joista 4,8 % oli seulontapositiivisia. Seulontapositiviisuus oli korkeinta ensimmäisen asteen sukulaisillla, mutta koholla myös toisen asteen ja sitä kaukaisemmilla sukulaisilla verrattuna normaaliväestöön. Lisäksi 229 sukulaisella oli aiemmin terveydenhuollossa diagnosoitu keliakia, jolloin keliakian/seulontapositiivisuuden kokonaisesiintyvyydeksi tuli 12,2 %. Seulontapositiivisuuden riskitekijöitä olivat indeksipotilaan diagnoosi-ikä alle 18 vuotta, seulotun ikä 41-60 vuotta, sisaruus verrattuna muihin sukulaissuhteisiin sekä seulotun korkean riskin HLA. Monitekijäanalyysissä ainoastaan korkean riskin HLA oli merkitsevä riskitekijä.
Osatyöhön III kutsuttiin ne sukulaiset, jotka saivat negatiivisen seulontatuloksen aiemmassa seulonnassa noin 10 vuotta aikaisemmin, ja yhteensä 599 osallistui. Kahdeksan sukulaista oli saanut keliakiadiagnoosin tutkimusten välissä ja seitsemän oli seulontapositiivisia uudessa seulonnassa. Ilmaantuvuustiheys oli 221/100,000 henkilövuotta ja se oli korkeampi niiden keskuudessa, jotka olivat olleet < 30- vuotiaita ensimmäisessä seulonnassa verrattuna heihin, jotka olivat olleet ≥ 30- vuotiaita, sekä heillä, joilla oli korkean riskin HLA verrattuna muihin riskigenotyyppeihin. Korkean riskin HLA ajoi riskitekijänä kuitenkin iän vaikutuksen ohi.
Tämä väitöskirja osoitti keliakian taudinkuvan vaihtelevan merkittävästi sairastuneiden sisarusten välillä. Erot HLA-tyypissä eivät selittäneet näitä eroavaisuuksia, mikä saattaa kertoa siitä, että ympäristötekijöillä ja ei-HLA geeneillä on merkitystä taudinkuvaan. Lisäksi todettiin, että keliakia oli tunnistamatta merkittävällä osalla sairastuneista sukulaisista ennen seulontatutkimusta ja uusia potilaita kaikista ikäryhmistä todettiin niin ikään jatkoseulonnassa. Korkean riskin HLA oli tärkein riskitekijä molemmissa seulonnoissa ja sen käyttöä voitaisiin mahdollisesti hyödyntää tulevaisuudessa seulonnan kohdentamiseen. Lisäksi toistetusta seulonnasta voitaisiin kokonaan luopua noin 30 % sukulaisista, joilla ei ole keliakialle altistavaa HLA-tyyppiä. Tämänhetkisen tiedon perusteella vaikuttaa kannattavalta seuloa ensimmäisen asteen sukulaiset sen jälkeen, kun indeksipotilas on todettu, mutta jatkotutkimuksia kustannustehokkuudesta HLA-määrityksen käytön suhteen tarvitaan. Lisäksi lisää tutkimuksia kaivataan kaukaisempien kuin ensimmäisen asteen sukulaisten sairastumisriskistä, joskin keliakian mahdollisuus on muistettava myös heillä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4945]