Celiac Disease and Renal Comorbidities

Abstract

Keliakia on ravinnon gluteenin aiheuttama autoimmuunisairaus, joka voi ilmentyä sekä suolisto-oirein että suoliston ulkopuolisin löydöksin. Keliakiaa sairastavat henkilöt voivat olla oireettomia tai heidän oireensa hyvin lieviä. Keliakian on todettu myös liittyvän moniin muihin autoimmuunisairauksiin, kuten tyypin 1 diabetekseen ja kilpirauhasen vajaatoimintaan. Keliakian esiintyvyys on kasvussa diagnostisten menetelmien kehittyessä sekä todellisen tautimäärän kasvaessa.

Myös kroonisten munuaissairauksien määrä lisääntyy väestössä. Yhteys keliakian ja munuaistautien välillä on todettu, vaikkakin tulokset ovat edelleen osin ristiriitaisia. Aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu keliakian assosioituvan erityisesti glomerulonefriitin, diabeettisen nefropatian ja loppuvaiheen munuaistaudin kanssa. Erityisesti yhteyttä keliakian ja IgA-nefropatian (IgAN), maailman yleisimmän kroonisen munuaiskeräsen tulehduksen, välillä on tutkittu viime vuosina aktiivisesti.

Tämä väitöskirja pyrki selvittämään keliakian esiintyvyyttä munuaissairaiden potilaiden, erityisesti IgAN-potilaiden, keskuudessa. Lisäksi tavoitteena oli tutkia keliakiapotilaiden riskiä sairastua munuaissairauksiin ajan saatossa. Tutkimus koostuu neljästä erillisestä osatyöstä. Osatyössä I tutkittiin keliakia-autoimmuniteetin (aiempi keliakiadiagnoosi tai positiiviset keliakiaan viittaavat vasta-ainepitoisuudet) esiintyvyyttä 827 munuaisbiopsoidulla potilaalla. Lisäksi pyrittiin selvittämään, vaikuttaako todettu keliakia-autoimmuniteetti IgAN:n kliiniseen taudinkuvaan. Osatyö II tutki sekä diagnosoidun keliakian, seulotun keliakia-autoimmuniteetin (positiiviset keliakiavasta-ainepitoisuudet) että toisen kroonisen suolitaudin, tulehduksellisen suolistosairauden, esiintyvyyttä 629 IgAN-potilaalla viimeisten vuosikymmenien aikana. Osatyössä III esiteltiin yhdeksän IgAN-potilasta, joista neljällä oli myös keliakia. Potilaiden munuaisbiopsioista etsittiin mahdollisia keliakiaan viittaavia IgA-kudostransglutaminaasikertymiä. Rekisterityönä suoritetussa osatyössä IV vertailtiin potilaiden (1072 keliakiaa ja 368 ihokeliakiaa sairastavaa) ja iän ja sukupuolen mukaan vakioitujen verrokkien riskiä sairastua erilaisiin glomerulonefriitteihin, kuten IgAN:aan, diabeettiseen nefropatiaan, interstitielliin nefriittiin tai loppuvaiheen munuaistautiin.

Osatyön I tulosten mukaan keliakia-autoimmuniteetin esiintyvyys oli 5.4 % munuaisbiopsoitujen potilaiden keskuudessa, ja IgAN-potilailla luku oli vielä suurempi, 8.2 %. Kyseinen autoimmuniteetti voi mahdollisesti vaikuttaa IgAN:n kliiniseen taudinkuvaan sitä heikentäen, sillä tällä potilasryhmällä munuaistoimintaa kuvaava kreatiniiniarvo oli korkeampi kuin potilailla ilman keliakia-autoimmuniteettia. Osatyö II raportoi keliakian esiintyvyyden olevan laskussa IgAN-potilaiden keskuudessa vuosikymmenten edetessä, kun taas tulehduksellisen suolistosairauden esiintyvyys näytti kasvavan. Tapausselostuksena esitetty osatyö III osoitti, että keliakiatyyppisiä autovasta-ainekertymiä voidaan löytää gluteenia käyttäviltä IgAN:aa ja keliakiaa sairastavilta potilailta, mutta myös osalta IgAN-potilaista ilman keliakiaa. Kyseisiä munuaiskertymiä todettiin jopa ennen kliinistä keliakian diagnoosia. Osatyön IV mukaan keliakiaa sairastavilla potilailla oli suurentunut riski munuaistauteihin, erityisesti IgAN:aan. Keliakian fenotyyppi vaikutti kuitenkin kyseiseen löydökseen, sillä ihokeliakiaa sairastavilla potilailla ei havaittu kyseistä riskiä.

Tämä tutkimus osoitti, että munuaistauteja, erityisesti IgAN:aa, sairastavilla potilailla voi olla suurentunut riski keliakiaan. Lisäksi keliakiapotilaat kärsivät verrokkiväestöä enemmän munuaistaudeista, erityisesti glomerulonefriiteistä. Kansainvälisiä, virallisia seulontaohjeita asian tiimoilta ei ole julkaistu. Yhteys näiden tautien välillä on hyvä muistaa. Erityisesti helposti saatavilla olevia laboratoriokokeita, kuten virtsan kemiallista seulontaa ja kreatiniiniarvoa munuaistoiminnan mittaamiseksi keliakiapotilailta sekä keliakian seulontaan tarkoitettua kudostransglutaminaasivasta-ainetestiä munuaispotilaille voisi harkita käytettäväksi kliinisessä työssä. Jatkossa tarvitaan kuitenkin vielä lisää tutkimustietoa kyseisen aihealueen tiimoilta. Lisäksi kaivataan uutta dataa yhteisistä mekanismeista keliakian ja munuaistautien välillä sekä keliakian fenotyypin vaikutuksesta munuaistaudin sairastumisriskiin.

Celiac disease is an autoimmune disorder caused by gluten and presents with classic gastrointestinal symptoms or a wide range of extraintestinal manifestations. Individuals with celiac disease may be asymptomatic or suffer from very mild symptoms. An association with various other autoimmune disorders, such as type 1 diabetes and autoimmune thyroidal disease, has been detected in celiac disease. The prevalence of celiac disease is increasing due to improved diagnostic methods and also to a true increase in prevalence rates.

The prevalence of chronic kidney disease is moreover increasing worldwide. The link between celiac disease and renal disorders has been recognized but the results are still somewhat contradictory. In celiac disease, an association especially with glomerulonephritis, diabetic nephropathy and end-stage renal disease has been shown. The possible connection between celiac disease and IgA nephropathy (IgAN), the most common chronic glomerulonephritis, has aroused increased interest in this field of study.

This dissertation investigated the prevalence of celiac disease in patients suffering from nephrological disorders, especially IgAN. The risk of various kidney comorbidities in celiac disease patients was also studied. The dissertation consists of four sub-studies. In Study I, the prevalence of celiac disease autoimmunity (previous diagnosis of celiac disease or positive celiac disease-specific autoantibody levels) was investigated in 827 patients undergoing kidney biopsy. The possible influence of such autoimmunity on the clinical picture of IgAN was also studied. Study II observed the prevalence of diagnosed celiac disease, screen-detected celiac disease autoimmunity (positive celiac disease-specific autoantibody levels), and another common chronic bowel disorder, inflammatory bowel disease (IBD) in 629 patients with IgAN in recent decades. The aim of Study III was to ascertain whether celiac disease-type tissue transglutaminase-specific autoantibody deposits are found in the kidney biopsies of IgAN patients with or without celiac disease. The register-based Study IV compared the risk of glomerulonephritis, such as IgAN, diabetic nephropathy, interstitial nephritis, and end-stage renal disease between patients (1,072 celiac disease and 368 dermatitis herpetiformis patients) and age- and sex-matched reference subjects.

According to Study I, the prevalence of celiac disease autoimmunity was 5.4% in patients undergoing kidney biopsies and in IgAN even higher, 8.2%. Such autoimmunity may have an effect on worse clinical outcome of IgAN as the patients with autoimmunity had higher levels of creatinine than the group without autoimmunity. It was observed in Study II that the prevalence of celiac disease decreased over time in IgAN while the opposite was detected for the prevalence of IBD. Study III showed that celiac disease-type autoantibody deposits can be found in kidney biopsies of gluten-consuming IgAN patients with celiac disease but also among some of the IgAN patients without celiac disease. Interestingly, these deposits may already present prior to clinical diagnosis of celiac disease. In Study IV an elevated risk of kidney disorders, especially IgAN, was detected in celiac disease. The celiac disease phenotype had an effect on the risk of renal comorbidities as no similar risk was seen among patients with dermatitis herpetiformis.

The findings of this dissertation show that patients with kidney disorders, especially with IgAN, may have an increased risk of celiac disease. Furthermore, celiac disease patients are at higher risk for renal comorbidities, especially for glomerulonephritis. No official global guidelines concerning the screening of these diseases have so far been published. The association between the diseases is important to remember, and an easily available urine dipstick test and serum creatinine test for the investigation of renal function in celiac disease patients and a tissue transglutaminase antibody test for screening for celiac disease in individuals with renal disorders may be considered for clinical practice when treating these patient groups. However, this study area still needs further investigation. Further studies are likewise called for to investigate the exact common mechanisms in the association between celiac disease and renal disorders. In addition, new knowledge is needed of the influence of various celiac disease phenotypes on the risk of renal comorbidities.