Quality of Life and Prognostic Factors That Aid Treatment Decision Making in Curatively Treated Colorectal Cancer Patients
Lehtomäki, Kaisa (2023)
Lehtomäki, Kaisa
Tampere University
2023
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2023-01-20
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2708-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2708-8
Tiivistelmä
Kolorektaalisyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Suomessa ja aiheuttaa toiseksi eniten syöpäkuolemia. Kehittyneen seulonnan, parantuneiden hoitomenetelmien ja väestön ikääntymisen myötä kolorektaalisyöpään sairastuneiden määrä on noussut. Ainut parantava hoito kolorektaalisyövässä on kirurginen. Riippuen TNM- luokituksen perusteella tehtävästä uusimisriskiarviosta, osa potilaista ohjataan liitännäishoitoon ja osa suoraan seurantaan. Potilaita seurataan käyttäen kolonoskopiaa, tietokonetomografiaa ja CEA-merkkiainetta. Kolorektaalisyöpä kuitenkin uusiutuu n. 25 % niistä potilaista, joilla taudin arvioitiin alun perin olevan paikallinen. Tämä osoittaa, että nykyisillä seurantamenetelmillä ei kyetä tunnistamaan mahdollista jäännöstautia. Nykyisillä menetelmillä ei tunnisteta niitäkään potilaita, joiden uusimisriski jää edelleen koholle liitännäishoidon päätyttyä eikä toisaalta niitäkään, joilla uusiutuminen on epätodennäköistä. Potilailla, joilla tauti uusiutuu, pyritään parantavaan hoitotavoitteiseen, mikäli etäpesäkkeet voidaan leikata joko suoraan tai neoadjuvanttihoidon jälkeen. Mikäli etäpesäkkeet eivät ole leikattavissa, hoidon tavoite on etenemistä jarruttava ja sairaus johtaa kuolemaan. Kolorektaalisyöpä ja siihen kohdistuvat hoidot vaikuttavat potilaiden elämänlaatuun paitsi hoitojen aikana, myös niiden jälkeen, mikäli potilas parantuu.
Ensimmäisessä osatyössä analysoitiin elämänlaatu poikittaistutkimuksena 444 levinnyttä suolistosyöpää sairastavalta potilaalta, jotka osallistuivat RAXO- tutkimuksen alatutkimukseen. Elämänlaatua mitattiin neljällä mittarilla: 15D, EQ- 5D-3L, QLQ-C30 ja QLQ-CR29. Elämänlaatu laski ohimenevästi etäpesäkekirurgiaan liittyen mutta oli korkealla tasolla kuratiivistavoitteisten hoitojen jälkeen ja oli samaa tasoa kuin ikä- ja sukupuolivakioidulla vertailuväestöllä. Elämänlaatu pysyi kohtuullisen hyvänä myös tautia jarruttavan systeemisen syöpälääkehoidon aikana ja putosi selvästi vasta oireenmukaisen hoidon vaiheessa. Merkittävimmät potilaiden elämänlaatuun vaikuttavat oireet olivat seksuaalisuuteen liittyvät tekijät, tihentynyt virtaamistarve, väsymys, ahdistuneisuus ja unettomuus.
Toisessa ja kolmannessa osatyössä aineisto koostui 147 stage II-IV kolorektaalisyöpäpotilaasta, joita hoidettiin parantavalla hoitotavoitteella. Tutkimme seeruminäytteistä CRP, IL-6, ja YKL-40 jälkikäteen ja CEA ja CA19-9 osana rutiinihoitoa. Toisessa osatyössä kaikki 147 potilasta olivat mukana analyysissa, jossa tutkittiin kunkin merkkiaineen kohdalla sitä aikaa, joka kului merkkiaineen pitoisuuden noususta viirerajan yli taudin uusiutumisen toteamiseen. CEA:lla tämä aika oli 7.8 kuukautta, muilla tutkittavilla merkkiaineilla 10–53 kuukautta ja 27 kuukautta tutkittaessa, kun yksi tai useampi merkkiaine viidestä nousi yli viiterajan. Jatkoanalyysista poissuljettiin ne 12 potilasta, joilla syöpä uusiutui liitännäishoidon aikana. 135 potilasta oli mukana analyysissa, jossa todettiin, että liitännäishoidon jälkeen CEA, IL-6 ja CRP olivat merkitsevästi yhteydessä lyhentyneeseen tautivapaaseen elossaoloaikaan ja IL-6 ja CRP lisäksi kokonaiselossaoloaikaan. Niillä potilailla, joilla CEA pysyi viiterajan sisällä liitännäishoidon jälkeen mitattuna, koholla oleva IL-6 ainoana merkkiaineena oli monimuuttuja-analyysissa merkitsevä tekijä arvioitaessa tautivapaata elossaoloaikaa sekä kokonaiselinaikaa.
Kolmannessa osatyössä tutkittiin samoilla potilailla edellä mainittujen merkkiaineiden kinetiikkaa liitännäishoidon aikana. Työssä todettiin, että niillä potilailla, joilla CEA nousi ohimenevästi liitännäishoidon aikana tai pysyi muuttumattomana, oli suotuisa ennuste verrattuna niihin potilaisiin, joilla CEA nousi jatkuvasti. Myös CA19-9:n ja YKL-40:n ohimenevillä nousuilla vaikutti olevan yhteyttä suotuisampaan ennusteeseen.
Neljännessä osatyössä kuvattiin yhden potilaan syövän käyttäytymistä. Potilas rekrytoitiin tutkimukseen yhdessä 82 muun potilaan kanssa, jossa tutkittiin jäännöstaudin esiintyvyyttä parantavalla tavoitteella tehdyn primaarileikkauksen tai etäpesäkekirurgian jälkeen. Potilaan näytteistä tutkittiin syövän klonaalista heterogeenisyyttä, testattiin kiertävän kasvain-DNA:n soveltuvuutta monitoroimaan jäännöstaudin esiintyvyyttä sekä arvioitiin lääkeaineiden sensitiivisyys- ja resistenssitestausta viljeltyjen syöpäsolujen mallissa. Potilaalla todettiin MEK/MAPK signaalireitin aktivaatiota, mutta eri mutaatiot toimivat ajureina primaarinäytteessä ja etäpesäkkeissä. Kiertävä kasvain DNA-menetelmä osoitti potilaan veressä harvinaisen BRAFL597Q-mutaation, joka ennusti kliinisesti aggressiivisen metastaattisen taudin. Soluviljelmässä BRAFL597Q-mutatoituneet solut reagoivat MEK-/MAPK targetoiville syöpälääkehoidoille.
Yhteenvetona voidaan todeta, että parantavalla hoitotavoitteella hoidettujen potilaiden elämänlaatu säilyy hyvänä aggressiivisesta hoitostrategiasta huolimatta myös etäpesäkekirurgian jälkeen. Yhdistelemällä useampia merkkiaineita, voidaan pidentää sitä aikaa, jonka avulla uusiutuma voidaan havaita primaarileikkauksen jälkeen jo selvästi ennen kuvantamista. Lisäksi liitännäishoidon jälkeinen koholla oleva IL-6 auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on kohonnut uusiutumisriski ja toisaalta ohimenevä CEA-arvon nousu liitännäishoidon aikana ei ole merkki huonontuneesta, vaan ennemminkin paremmasta ennusteesta. Lisäksi totesimme, että BRAFL597Q-mutaation-mutaatio saattaa liittyä kolorektaalisyövässä kasvaintaudin aggressiiviseen käyttäytymiseen.
Ensimmäisessä osatyössä analysoitiin elämänlaatu poikittaistutkimuksena 444 levinnyttä suolistosyöpää sairastavalta potilaalta, jotka osallistuivat RAXO- tutkimuksen alatutkimukseen. Elämänlaatua mitattiin neljällä mittarilla: 15D, EQ- 5D-3L, QLQ-C30 ja QLQ-CR29. Elämänlaatu laski ohimenevästi etäpesäkekirurgiaan liittyen mutta oli korkealla tasolla kuratiivistavoitteisten hoitojen jälkeen ja oli samaa tasoa kuin ikä- ja sukupuolivakioidulla vertailuväestöllä. Elämänlaatu pysyi kohtuullisen hyvänä myös tautia jarruttavan systeemisen syöpälääkehoidon aikana ja putosi selvästi vasta oireenmukaisen hoidon vaiheessa. Merkittävimmät potilaiden elämänlaatuun vaikuttavat oireet olivat seksuaalisuuteen liittyvät tekijät, tihentynyt virtaamistarve, väsymys, ahdistuneisuus ja unettomuus.
Toisessa ja kolmannessa osatyössä aineisto koostui 147 stage II-IV kolorektaalisyöpäpotilaasta, joita hoidettiin parantavalla hoitotavoitteella. Tutkimme seeruminäytteistä CRP, IL-6, ja YKL-40 jälkikäteen ja CEA ja CA19-9 osana rutiinihoitoa. Toisessa osatyössä kaikki 147 potilasta olivat mukana analyysissa, jossa tutkittiin kunkin merkkiaineen kohdalla sitä aikaa, joka kului merkkiaineen pitoisuuden noususta viirerajan yli taudin uusiutumisen toteamiseen. CEA:lla tämä aika oli 7.8 kuukautta, muilla tutkittavilla merkkiaineilla 10–53 kuukautta ja 27 kuukautta tutkittaessa, kun yksi tai useampi merkkiaine viidestä nousi yli viiterajan. Jatkoanalyysista poissuljettiin ne 12 potilasta, joilla syöpä uusiutui liitännäishoidon aikana. 135 potilasta oli mukana analyysissa, jossa todettiin, että liitännäishoidon jälkeen CEA, IL-6 ja CRP olivat merkitsevästi yhteydessä lyhentyneeseen tautivapaaseen elossaoloaikaan ja IL-6 ja CRP lisäksi kokonaiselossaoloaikaan. Niillä potilailla, joilla CEA pysyi viiterajan sisällä liitännäishoidon jälkeen mitattuna, koholla oleva IL-6 ainoana merkkiaineena oli monimuuttuja-analyysissa merkitsevä tekijä arvioitaessa tautivapaata elossaoloaikaa sekä kokonaiselinaikaa.
Kolmannessa osatyössä tutkittiin samoilla potilailla edellä mainittujen merkkiaineiden kinetiikkaa liitännäishoidon aikana. Työssä todettiin, että niillä potilailla, joilla CEA nousi ohimenevästi liitännäishoidon aikana tai pysyi muuttumattomana, oli suotuisa ennuste verrattuna niihin potilaisiin, joilla CEA nousi jatkuvasti. Myös CA19-9:n ja YKL-40:n ohimenevillä nousuilla vaikutti olevan yhteyttä suotuisampaan ennusteeseen.
Neljännessä osatyössä kuvattiin yhden potilaan syövän käyttäytymistä. Potilas rekrytoitiin tutkimukseen yhdessä 82 muun potilaan kanssa, jossa tutkittiin jäännöstaudin esiintyvyyttä parantavalla tavoitteella tehdyn primaarileikkauksen tai etäpesäkekirurgian jälkeen. Potilaan näytteistä tutkittiin syövän klonaalista heterogeenisyyttä, testattiin kiertävän kasvain-DNA:n soveltuvuutta monitoroimaan jäännöstaudin esiintyvyyttä sekä arvioitiin lääkeaineiden sensitiivisyys- ja resistenssitestausta viljeltyjen syöpäsolujen mallissa. Potilaalla todettiin MEK/MAPK signaalireitin aktivaatiota, mutta eri mutaatiot toimivat ajureina primaarinäytteessä ja etäpesäkkeissä. Kiertävä kasvain DNA-menetelmä osoitti potilaan veressä harvinaisen BRAFL597Q-mutaation, joka ennusti kliinisesti aggressiivisen metastaattisen taudin. Soluviljelmässä BRAFL597Q-mutatoituneet solut reagoivat MEK-/MAPK targetoiville syöpälääkehoidoille.
Yhteenvetona voidaan todeta, että parantavalla hoitotavoitteella hoidettujen potilaiden elämänlaatu säilyy hyvänä aggressiivisesta hoitostrategiasta huolimatta myös etäpesäkekirurgian jälkeen. Yhdistelemällä useampia merkkiaineita, voidaan pidentää sitä aikaa, jonka avulla uusiutuma voidaan havaita primaarileikkauksen jälkeen jo selvästi ennen kuvantamista. Lisäksi liitännäishoidon jälkeinen koholla oleva IL-6 auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on kohonnut uusiutumisriski ja toisaalta ohimenevä CEA-arvon nousu liitännäishoidon aikana ei ole merkki huonontuneesta, vaan ennemminkin paremmasta ennusteesta. Lisäksi totesimme, että BRAFL597Q-mutaation-mutaatio saattaa liittyä kolorektaalisyövässä kasvaintaudin aggressiiviseen käyttäytymiseen.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4943]