Locally Acting Factors in Mouse Models of Wound Healing and Papilloma Formation in Skin

Abstract

Iho on ihmisen ulkoinen suojakuori ja siksi muita elimiä herkempi vaurioitumaan. Tämä väitöstutkimus käsittelee ihohaavoja ja ihon okasolusyövän esiastemuutoksia. Vaurioiden ilmaannuttua elimistö pyrkii korjaamaan tilanteen, mutta onnistuu yleensä vain osittain. Hoitamattomat esiastemuutokset kehittyvät usein syöviksi, eivätkä arvet vastaa ominaisuuksiltaan haavoittumatonta ihoa.

Lääkkeiden annostelu paikallisesti eli suoraan iholle on helppoa ja siksi suosittua. Sivuvaikutusten riski muissa elimissä on pienempi kuin systeemisesti annosteltaessa, mutta lääkeaineen jakautuminen ihon kerroksiin on usein epätasaista.

Tämän väitöstutkimuksen tärkeimmät tavoitteet ovat kehittää uusia, paikallisesti vaikuttavia ihohaavan paranemista edistäviä menetelmiä sekä ymmärtää paremmin okasolusyövän esiasteiden kehittymistä. Tutkimuksen tulokset on julkaistu neljässä tieteellisessä artikkelissa. Ensimmäisen artikkelin tulos on, että hiilihappoanhydraasi VI ei edistä ihohaavojen paranemista. Toinen artikkeli osoittaa, että kun viimeinen aminohappo poistetaan ihohaavaan hakeutuvasta peptidistä, CRKsta, syntyy uusi peptidi, joka hakeutuu ja tunkeutuu sekä ihohaavoihin että normaaliin ihoon. Uudesta peptidistä, tCRKsta, ja dekoriini-nimisestä proteiinista koostuva rekombinanttiproteiini käyttää neuropiliini-1-välitteistä reittiä soluihin tunkeutuessaan.

Kolmas ja neljäs artikkeli keskittyvät kaksivaiheiseen karsinogeneesimalliin, jonka avulla on mahdollista tutkia okasolusyöpien esiastemuutosten syntyä ja kehitystä. Malli kuvataan yksityiskohtaisesti kolmannessa artikkelissa. Neljännessä artikkelissa käytetään karsinogeneesimallia interleukiinien 4 ja 13 signaloinnin tutkimiseen. Neljännen artikkelin päätulos on, että interleukiini-13:n reseptoriketju alfa yhden puutos lisää esiastemuutosten kehittymistä hiiren ihossa.

Tämän väitöstutkimuksen tulosten perusteella hiilihappoanhydraasi VI:sta ei todennäköisesti tule ihohaavoja parantavaa lääkettä, mutta tCRK-peptidiä kannattaa kehittää eteenpäin. Tulokset karsinogeneesimallista saattavat tarkoittaa, että interleukiinien 4 ja 13 toimintaa estävien lääkkeiden käyttö lisää syöpäriskiä. Tarkempien johtopäätösten tekemiseen tarvitaan lisätutkimuksia ja epidemiologista seurantaa, koska tämä tutkimus on tehty hiirimallissa.

Skin covers the human body almost completely and is thus exposed to environmental hazards. This dissertation studies skin wounds and premalignant lesions of cutaneous squamous cell cancer. The body has mechanisms to combat both, but the mechanisms are imperfect. Premalignant lesions tend to progress, and scars have weaker mechanical characteristics than unwounded skin. Many current treatments for skin problems are locally applied since skin is easily accessible. Despite the clear advantages, such as the avoidance of systemic side effects, local treatments have disadvantages like uneven distribution in the skin.

This dissertation has two main purposes: Firstly, to develop new, locally acting therapeutics to improve wound healing. Secondly, to understand better the mechanisms behind the development of premalignant lesions of cutaneous squamous cell carcinoma. The results of the study are available in four publications. The first publication demonstrates that carbonic anhydrase VI does not accelerate skin wound healing. The second publication shows that removing the last amino acid from the end of a skin wound-homing peptide, CRK, creates a new peptide with homing and penetration ability to skin wounds and unwounded skin. A recombinant protein containing this new peptide, tCRK, and a protein called decorin uses neuropilin-1-mediated pathway to enter cells.

The third and fourth publication concentrate on a two-stage carcinogenesis model that can be used to study the premalignant lesions of cutaneous squamous cell carcinoma. The method is described in detail on the third publication. In the fourth publication, the two-stage carcinogenesis model is used to study the signaling of interleukins 4 and 13. Fourth publication shows that interleukin-13 receptor chain alpha 1 deficiency increases the premalignant lesion formation.

Based on the results of the dissertation, carbonic anhydrase VI is unlikely to become a skin therapeutic in the future. However, further development of tCRK­ peptide is encouraged. The results also raise a question of the safety of long-term usage of therapeutics blocking interleukin-4 and intetleukin-13 signaling. As the results of the dissertation have been obtained from mouse models, further research and epidemiological follow-up are needed to see if the same phenomena exist in humans.