JAK-STAT Signaling and Inhibition in Immunological Diseases
Palmroth, Maaria (2022)
Palmroth, Maaria
Tampere University
2022
Lääketieteen ja biotieteiden tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine and Life Sciences
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2022-06-03
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2397-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-2397-4
Tiivistelmä
Janus kinaasi (JAK) – signaalinvälittäjä ja transkriptioaktivaattori (STAT) reitti on yksi keskeisimmistä signaalinvälitysreiteistä kehoissamme. JAK-STAT reitti säätelee lukuisia biologisia toimintoja, kuten immuunivastetta, aineenvaihduntaa, hematopoieesia sekä kehitystä. Mutaatiot JAKeissa, STATeissa tai niiden toimintaa säätelevissä proteiineissa voivat aiheuttaa virheellisen JAK-STAT signalointivasteen, joka voi johtaa vakaviin sairauksiin. Myös tulehduksellisissa sairauksissa tyypillisesti esiintyvä sytokiiniympäristö voi aiheuttaa JAK-STAT reitin yliaktivaation. Janus kinaasit nähtiinkin potentiaalisina lääkekehityskohteina jo pian niiden tunnistamisen jälkeen. Tällä hetkellä kliinisessä käytössä on jo useita hyväksyttyjä JAK-estäjiä tulehduksellisten sairauksien ja hematologisten syöpien hoitoon.
Tässä väitöskirjassa tutkittiin JAK-STAT reittien aktivaatiota harvinaisessa ja aiemmin määrittelemättömässä, immunologisessa sairaudessa virtaussytometria- menetelmää hyödyntäen. Toisessa osatyössä tutkittiin JAK-estäjä tofasitinibin in vivo vaikutusta eri JAK-STAT reitteihin lääkettä käyttävillä nivelreumapotilailla samankaltaisella metodologialla. Lisäksi analysoimme ja vertailimme keskenään 20 kliinisissä tutkimuksissa arvioidun JAK-estäjän selektiivisyyttä in vitro käyttäen sekä entsyymiaktiivisuutta että sytokiini-inhibitiota mittaavia menetelmiä.
Työssä kuvaillaan uusi mutaatio IRF2BP2 geenissä, joka löydettiin kahdelta potilaalta, joilla oli sekä tulehduksellisia oireita että lymfopeniaa. Osoitimme, että IRF2BP2 proteiini on tärkeä erityisesti JAK-STAT välitteisen interferonivasteen säätelyssä. JAK-estäjillä tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin, että tofasitinibi estää useiden JAK-STAT reittien aktivaation, mutta estämisen voimakkuus riippuu sekä tutkittavasta sytokiinireitistä että solupopulaatiosta. Toisaalta tofasitinibin sytokiinien estoprofiili myös jossain määrin riippuu tutkimusmenetelmästä, sillä eroavaisuuksia löydettiin in vivo ja in vitro mittausten välillä. JAK-estäjien vertailututkimus osoitti, että kliinisten JAK-estäjien selektiivisyydessä on eroja. Selektiivisyyden määrittäminen vaatii kuitenkin useiden mittausmenetelmien käyttämistä yhdistettynä farmakokineettisiin muuttujiin.
Edellä kuvatut tulokset lisäävät ymmärrystä JAK-STAT reitin ja sen estämisen merkityksestä immunologisissa sairauksissa. Immunologisia sairauksia ja JAK-estäjiä karakterisoimalla voidaan tulevaisuudessa saavuttaa entistä kohdennetumpia ja siten tehokkaampia ja turvallisempia hoitoja erilaisista immuunijärjestelmän sairauksista kärsiville potilaille.
Tässä väitöskirjassa tutkittiin JAK-STAT reittien aktivaatiota harvinaisessa ja aiemmin määrittelemättömässä, immunologisessa sairaudessa virtaussytometria- menetelmää hyödyntäen. Toisessa osatyössä tutkittiin JAK-estäjä tofasitinibin in vivo vaikutusta eri JAK-STAT reitteihin lääkettä käyttävillä nivelreumapotilailla samankaltaisella metodologialla. Lisäksi analysoimme ja vertailimme keskenään 20 kliinisissä tutkimuksissa arvioidun JAK-estäjän selektiivisyyttä in vitro käyttäen sekä entsyymiaktiivisuutta että sytokiini-inhibitiota mittaavia menetelmiä.
Työssä kuvaillaan uusi mutaatio IRF2BP2 geenissä, joka löydettiin kahdelta potilaalta, joilla oli sekä tulehduksellisia oireita että lymfopeniaa. Osoitimme, että IRF2BP2 proteiini on tärkeä erityisesti JAK-STAT välitteisen interferonivasteen säätelyssä. JAK-estäjillä tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin, että tofasitinibi estää useiden JAK-STAT reittien aktivaation, mutta estämisen voimakkuus riippuu sekä tutkittavasta sytokiinireitistä että solupopulaatiosta. Toisaalta tofasitinibin sytokiinien estoprofiili myös jossain määrin riippuu tutkimusmenetelmästä, sillä eroavaisuuksia löydettiin in vivo ja in vitro mittausten välillä. JAK-estäjien vertailututkimus osoitti, että kliinisten JAK-estäjien selektiivisyydessä on eroja. Selektiivisyyden määrittäminen vaatii kuitenkin useiden mittausmenetelmien käyttämistä yhdistettynä farmakokineettisiin muuttujiin.
Edellä kuvatut tulokset lisäävät ymmärrystä JAK-STAT reitin ja sen estämisen merkityksestä immunologisissa sairauksissa. Immunologisia sairauksia ja JAK-estäjiä karakterisoimalla voidaan tulevaisuudessa saavuttaa entistä kohdennetumpia ja siten tehokkaampia ja turvallisempia hoitoja erilaisista immuunijärjestelmän sairauksista kärsiville potilaille.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4985]