Body-on-Chip, combining liver and heart
Ikäläinen, Saara (2022)
Ikäläinen, Saara
2022
Bioteknologian ja biolääketieteen tekniikan kandidaattiohjelma - Bachelor's Programme in Biotechnology and Biomedical Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Hyväksymispäivämäärä
2022-05-03
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202204284075
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202204284075
Tiivistelmä
Maksa ja sydän kuuluvat kaikista elintärkeimpien sisäelinten joukkoon. Maksan moninaiset toiminnot, kuten useiden eri yhdisteiden tuottaminen, hajottaminen ja varastointi, ovat ratkaisevassa roolissa homeostasian kannalta, ja sydän vastaa verenkierron ylläpitämisestä. Maksan ja sydämen myrkytysoireet ovat suurin syy lääkeaineiden poisvetämiselle markkinoilta, ja näihin elimiin liittyvissä sairauksissa on vielä paljon tutkittavaa. Perinteisesti sydämen ja maksan mallintamisessa in vitro on käytetty kaksiulotteisia soluviljelmiä sekä eläinmalleja. 2D-soluviljelmät ovat kuitenkin liian yksinkertaistettuja kuvaamaan todellisia olosuhteita ihmiskehossa, ja eläinmallien ongelmana ovat lajien väliset eroavaisuudet sekä niihin liittyvät kustannukset ja eettiset kysymykset. Näin ollen tarkemmille ja tehokkaammille sydämen ja maksan in vitro-malleille on suuri tarve.
Viimeisten vuosien aikana edistysaskeleet mikrofluidistiikassa, kolmiulotteisissa soluviljelyme-netelmissä ja indusoitujen pluripotenttien kantasolujen käytössä ovat saaneet paljon huomiota mahdollisena ratkaisuna paremmin ihmiskehoa kuvaavien in vitro-mallien luomiseen. Kolmiulotteisten soluviljelmien ja niihin yhdistettyjen erilaisten, esimerkiksi mekaanisten tai sähköisten stimulusten on osoitettu edistävän kudosviljelmien kypsymistä in vitro. Body-on-Chip-systeemit ovat mikrofluidistisia laitteita, joiden avulla on mahdollista viljellä kudosspesifisiä soluja jatkuvan nestekierron alaisena ja tarkastella kudostenvälisiä vuorovaikutuksia reaaliaikaisesti. Niillä on potentiaalia vähentää merkittävästi lääkekehitykseen vaadittavaa aikaa ja rahaa, ja edistää sekä sairausmekanismien ja kudosvuorovaikutusten että yksilöllistetyn lääkehoidonkin tutkimusta. Tässä työssä esitellään viimeaikaisia lähestymistapoja sydän- ja maksakudoksen yhdistävien Body-on-Chip-mallien kehityksessä.
Sydämen ja maksan yhdistävät mikrofluidistiset mallit erilaisine laitemuotoiluineen, biosensoreineen ja ratkaisuineen nestekierron toteuttamiseksi ovat jo osoittaneet ylivoimaisuutensa perinteisiin in vitro-malleihin nähden. Niillä on esimerkiksi voitu osoittaa useiden lääkeiaineiden kardiotoksisuuden riippuvan maksan aineenvaihdunnasta, mikä ei perinteisillä malleilla olisi mahdollista. Jotta Body-on-Chip mallit saataisiin laajempaan käyttöön niin tutkimuksen kuin lääkekehityksenkin saralla, on kuitenkin vielä useita merkittäviä teknisiä ja biologisia haasteita ratkaistavana. Nestekierto tulisi saada toteutettua joko pumpulla tai ilman siten, että tarvittaisiin mahdolli-simman vähän ulkoista välineistöä, jotta systeemit olisivat käyttäjäystävällisiä ja helppoja tuottaa, ja jotta systeemeihin muodostuisi mahdollisimman vähän ilmakuplia. Indusoiduista pluripotenteista kantasoluista erilaistettujen kudosten kypsyttämiseen tarvitaan entistä tehokkaampia menetelmiä, ja tällä hetkellä mikrofludistisissa laitteissa yleisimmin käytetylle polydimetyylisiloksaanille (PDMS) tarvittaisiin vaihtoehtoinen materiaaliratkaisu, joka ei olisi yhtä herkkä sitomaan hydrofobisia yhdisteitä. The liver and the heart are among the most vital organs: the liver with its diverse functions is crucial for homeostasis, by producing, metabolizing, and storing various compounds, and the heart is responsible for orchestrating the blood circulation. Majority of drug withdrawals are due to liver and heart toxicities, and there is still a lot to study about different pathologies in these organs. Traditionally, animal models and two-dimensional (2D) cell monocultures are used as in vitro models of liver and heart. However, 2D cell cultures are oversimplified to reliably model the conditions in the human body, and when it comes to animal models, the results cannot be reliably translated to humans due to differences between species, and high costs and ethical questions set additional challenge. Thus, there is an urgent need for more accurate and efficient in vitro models of the liver and the heart.
In recent years, advances in microfluidic technology, three-dimensional (3D) cell culture techniques and usage of induced pluripotent stem cells (iPSC) have drawn a lot of attention as a possible solution to bridge the gap between traditional in vitro models and the human body. 3D cell cultures and applying different stimuli, such as mechanical or electrical, have proved to facilitate the maturation of the tissue constructs in vitro. Body-on-Chip systems are microfluidic chip devices, enabling culturing of tissue-specific cells under continuous media circulation. These kinds of platforms enable better mimicry of the native environment of the cells and real-time observation of multi-organ interactions. They have the potential to significantly reduce the time and costs used in drug development, and to advance the studies of disease mechanisms, tissue interactions and personalized medicine. This thesis introduces recent approaches in the development of a Body-on-Chip model combining liver and heart.
Liver/heart models with different chip device designs, biosensors and perfusion systems have already proved their capacity to overperform traditional in vitro models, by strongly demonstrating the effect of liver metabolism on the cardiotoxicity profiles of several therapeutic agents, for example. Nevertheless, to get the Body-on-Chip models for wider use in research and drug development, there are still some major technical and biological challenges to solve. The fluid perfusion driven either with or without an active pump should be executed with minimal external instrumentation, to keep the system easily reproducible and user-friendly, and to avoid trapping of air bubbles. Maturation of the iPSC-derived tissues need to be further enhanced, and there is a need for a material solution with less hydrophobic compound binding properties than the most commonly used polydimethylsiloxane (PDMS).
Viimeisten vuosien aikana edistysaskeleet mikrofluidistiikassa, kolmiulotteisissa soluviljelyme-netelmissä ja indusoitujen pluripotenttien kantasolujen käytössä ovat saaneet paljon huomiota mahdollisena ratkaisuna paremmin ihmiskehoa kuvaavien in vitro-mallien luomiseen. Kolmiulotteisten soluviljelmien ja niihin yhdistettyjen erilaisten, esimerkiksi mekaanisten tai sähköisten stimulusten on osoitettu edistävän kudosviljelmien kypsymistä in vitro. Body-on-Chip-systeemit ovat mikrofluidistisia laitteita, joiden avulla on mahdollista viljellä kudosspesifisiä soluja jatkuvan nestekierron alaisena ja tarkastella kudostenvälisiä vuorovaikutuksia reaaliaikaisesti. Niillä on potentiaalia vähentää merkittävästi lääkekehitykseen vaadittavaa aikaa ja rahaa, ja edistää sekä sairausmekanismien ja kudosvuorovaikutusten että yksilöllistetyn lääkehoidonkin tutkimusta. Tässä työssä esitellään viimeaikaisia lähestymistapoja sydän- ja maksakudoksen yhdistävien Body-on-Chip-mallien kehityksessä.
Sydämen ja maksan yhdistävät mikrofluidistiset mallit erilaisine laitemuotoiluineen, biosensoreineen ja ratkaisuineen nestekierron toteuttamiseksi ovat jo osoittaneet ylivoimaisuutensa perinteisiin in vitro-malleihin nähden. Niillä on esimerkiksi voitu osoittaa useiden lääkeiaineiden kardiotoksisuuden riippuvan maksan aineenvaihdunnasta, mikä ei perinteisillä malleilla olisi mahdollista. Jotta Body-on-Chip mallit saataisiin laajempaan käyttöön niin tutkimuksen kuin lääkekehityksenkin saralla, on kuitenkin vielä useita merkittäviä teknisiä ja biologisia haasteita ratkaistavana. Nestekierto tulisi saada toteutettua joko pumpulla tai ilman siten, että tarvittaisiin mahdolli-simman vähän ulkoista välineistöä, jotta systeemit olisivat käyttäjäystävällisiä ja helppoja tuottaa, ja jotta systeemeihin muodostuisi mahdollisimman vähän ilmakuplia. Indusoiduista pluripotenteista kantasoluista erilaistettujen kudosten kypsyttämiseen tarvitaan entistä tehokkaampia menetelmiä, ja tällä hetkellä mikrofludistisissa laitteissa yleisimmin käytetylle polydimetyylisiloksaanille (PDMS) tarvittaisiin vaihtoehtoinen materiaaliratkaisu, joka ei olisi yhtä herkkä sitomaan hydrofobisia yhdisteitä.
In recent years, advances in microfluidic technology, three-dimensional (3D) cell culture techniques and usage of induced pluripotent stem cells (iPSC) have drawn a lot of attention as a possible solution to bridge the gap between traditional in vitro models and the human body. 3D cell cultures and applying different stimuli, such as mechanical or electrical, have proved to facilitate the maturation of the tissue constructs in vitro. Body-on-Chip systems are microfluidic chip devices, enabling culturing of tissue-specific cells under continuous media circulation. These kinds of platforms enable better mimicry of the native environment of the cells and real-time observation of multi-organ interactions. They have the potential to significantly reduce the time and costs used in drug development, and to advance the studies of disease mechanisms, tissue interactions and personalized medicine. This thesis introduces recent approaches in the development of a Body-on-Chip model combining liver and heart.
Liver/heart models with different chip device designs, biosensors and perfusion systems have already proved their capacity to overperform traditional in vitro models, by strongly demonstrating the effect of liver metabolism on the cardiotoxicity profiles of several therapeutic agents, for example. Nevertheless, to get the Body-on-Chip models for wider use in research and drug development, there are still some major technical and biological challenges to solve. The fluid perfusion driven either with or without an active pump should be executed with minimal external instrumentation, to keep the system easily reproducible and user-friendly, and to avoid trapping of air bubbles. Maturation of the iPSC-derived tissues need to be further enhanced, and there is a need for a material solution with less hydrophobic compound binding properties than the most commonly used polydimethylsiloxane (PDMS).
Kokoelmat
- Kandidaatintutkielmat [8354]