Mutual Risk Factors for Pediatric Autoimmune Diseases in Different Stages of Childhood : A register-based longitudinal study using the Finnish Health in Teens (Fin-HIT) cohort

Abstract

Viimeisten vuosikymmenten aikana lasten autoimmuunisairauksien määrä on merkittävästi lisääntynyt ilman selkeää syytä. Jotta tätä huolestuttavaa ilmiötä voitaisiin hillitä, on erityisen tärkeää löytää elintapoihin tai elinympäristöön liittyviä tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa näiden tautien esiintyvyyteen.

Tutkimuksen yleisenä tavoitteena on löytää yhteisiä riskitekijöitä, jotka altistavat lasten yleisimmille autoimmuunitaudeille, kuten tyypin 1 diabetekselle (DM), kilpirauhasen vajaatoiminnalle (AIT), lastenreumalle (JIA) ja tulehduksellisille suolistosairauksille (IBD). Nämä neljä kroonista autoimmuunitautia valittiin tähän tutkimukseen, koska niissä syntymekanismit muistuttavat toisiaan. Tämän tutkimuksen yksityiskohtaisempi tavoite oli arvioida, miten altistuminen mahdollisille yksittäisille riskitekijöille eri ikäkausina voi vaikuttaa autoimmuunitautien puhkeamiseen.

Tämä rekisteritutkimukseen perustuva seurantatutkimus pohjautuu The Finnish Health in Teens -kohorttiin (Fin-HIT) – valtakunnalliseen kohorttiin, jonka tarkoituksena on selvittää suomalaisten lasten ja nuorten terveyskäyttäytymistä. Kohortti koostuu yli 11 000:sta ilman erityisiä seulontakriteereitä mukaan otetusta lapsesta. Osallistujat olivat eri puolelta Suomea, ja heidät rekrytoitiin kouluista vuonna 2011–2014. Alkurekrytoinnin yhteydessä lapset vastasivat terveyteen ja ruokailutottumuksiin koskevaan kyselyyn. Lisäksi koulutetut kenttätyöntekijät mittasivat lasten pituuden, painon ja vyötärönympäryksen.

Fin-HIT-kohortin 11 407 lasta (syntyneet vuonna 2000–2005) seurattiin noin 16,6 vuoden ajan (mediaani). DM-, JIA- ja IBD-diagnoosit (alkaen syntymästä) poimittiin KELA:n ylläpitämästä erityiskorvattavuusrekisteristä. Tieto tyroksiinin käytöstä (kilpirauhasen vajaatoiminnan indikaattorina) ja antibioottien käytöstä poimittiin lääkerekisteristä. Lisäksi vastasyntyneisyyskauden tiedot poimittiin THL:n ylläpitämästä syntymärekisteristä. Fin-HIT kohortin lapsista 245 (2,15 %) saivat autoimmuunidiagnoosin, josta 102 oli DM, 61 oli AIT, 54 oli JIA ja 28 oli IBD. Yhdeksän heistä sai myös toisen diagnoosin (josta 7 oli AIT, 1 oli JIA ja 1 oli IBD), jolloin yhteensä diagnooseja oli 254. Kunkin taudin insidenssi per 100,000 lasta/vuosi oli seuraava: DM 106,1; AIT 46,0; JIA 55,0 ja IBD 23,7.

Autoimmuunitauteihin sairastuneita lapsia verrattiin heihin, jotka eivät näihin sairastuneet. Tässä tutkimuksessa mahdolliset riskitekijät olivat mm. (1) vastasyntyneisyyskauden tapahtumat (mukaan lukien syntymäviikot ja synnytystapa; (2) lapsuuden ajan antibioottien käyttö (syntymästä diagnoosi-ikään/ kaltaistettujen verrokkien vastaavaan ikään); (3) kouluikäisten ruokailutottumukset, ylipaino (perustuen painoindeksi (BMI) luokitukseen), sekä keskivartalolihavuus (todetaan, kun vyötäröympärys-paino-suhde oli ≥0.5). Seuranta-ajan lopussa heidän riskiä sairastua autoimmuunitauteihin arvioitiin kerroinsuhteella (Odds Ratio, OR).

Ennenaikaisuus (syntynyt alle 37 raskausviikolla) oli yleisempi lapsilla, joilla on autoimmuunitauti diagnoosi (8.6% vs. 5.3%, p=0.035). Keisarileikkaus ei oleellisesti liittynyt autoimmuunitauteihin. Lapsuuden ajan antibioottikuurit eivät myöskään lisänneet todennäköisyyttä sairastua autoimmuunitauteihin, mutta makrolidien käyttö noin kaksi vuotta ennen diagnoosia lisäsivät tätä taipumusta (OR 1.24, 95% CI 1.01-1.51). Penisilliinit ovat yleisin antibiootti lapsuudessa (noin 40% kaikista antibioottiostoksista), mutta niihin ei liittynyt kohonnutta todennäköisyyttä sairastua autoimmuunitauteihin. Sen sijaan, kouluikäisten lasten keskivartalolihavuus kaksinkertaisti todennäköisyyden sairastua autoimmuunitauteihin (OR 2.11, 95% CI 95% CI 1.11-3.98).

<b>Johtopäätökset:</b> Ennenaikaisuus, lapsuusajan makrolidien käyttö, ja kouluikäisten keskivartalolihavuus voidaan todeta jaetuiksi riskitekijöiksi lasten autoimmuunitaudeille. Tarvitaan lisää tutkimusta yksityiskohtaisemmasta mekanismista, jonka kautta nämä riskitekijät saattavat edistää autoimmuunitautien puhkeamista.

For unknown reasons, the incidences of many chronic pediatric autoimmune diseases have been increasing in the past decade, placing long-term burdens on families and healthcare systems. To prevent the rising numbers of these diseases, it is important to find their potential risk factors.

The general aim of this study was to search for mutual environmental factors that might contribute to overall development of pediatric autoimmune diseases, represented by type 1 diabetes (DM), autoimmune thyroiditis (AIT), juvenile idiopathic arthritis (JIA), and inflammatory bowel diseases (IBD). These diseases were chosen due to their chronic nature and similarities in their pathogenesis. The specific aim was to estimate the likelihood of developing autoimmune diseases after exposures to potential environmental risk factors at different stages of childhood.

This register-based longitudinal study utilized The Finnish Health in Teens (Fin- HIT) cohort – a nationwide prospective cohort to address health behaviors of Finnish children and adolescents, comprising over 11,000 children (born 2000-2005) without specific exclusion criteria. The participants were recruited through schools, and baseline data collection was performed in 2011–2014. At school, the participants were asked to answer a questionnaire on their dietary habits, and their height, weight, and waist circumference were measured in a standardized way by trained fieldworkers.

The children in the Fin-HIT cohort were followed-up for a median of 16.6 years through national health registers. Data on autoimmune diagnoses (DM, JIA, and IBD) from birth until the end of the follow-up were obtained from the Special Reimbursement Register, and data on thyroxin (as an indicator for AIT diagnosis) and outpatient antibiotic purchases were obtained from the Drug Purchase Register. Both of these registers are maintained by the Social Insurance Institution (i.e KELA). Maternal and perinatal data were obtained from the Medical Birth Register maintained by the Finnish Institute for Health and Welfare.

By the end of the follow-up, 245 (2.2%) children received primary diagnosis, of which 102 were DM, 61 were AIT, 54 were JIA, and 28 were IBD. Nine children also had a secondary diagnosis (7 were AIT, 1 was JIA, and 1 was IBD), comprising a total of 254 diagnoses. The incidence for each diagnosis per 100,000 children/year were 106.1 for DM, 46.0 for AIT, 55.0 for JIA, and 23.7 for IBD.

Children who developed studied autoimmune diseases were compared with those who did not. The analyzed risk-factor variables were: (1) maternal and perinatal factors (including gestational age and mode of delivery); (2) frequency and types of antibiotic exposures throughout childhood; and (3) dietary patterns (including eating habits and the consumption frequencies of sugary products, fruit, and vegetables), overweight (based on BMI categories), and central obesity (present when weight to height ratio was ≥0.5) of school-aged children. The likelihood of developing an autoimmune disease was estimated using Odds Ratio (OR).

Preterm birth (<37 weeks) was more common in children with autoimmune diseases than in those without (8.6% vs. 5.3%, p=0.035), and was not associated with any particular diagnosis in this study. Cesarean section was not related to the development of autoimmune diseases, nor was number of antibiotic exposures throughout childhood (from birth to the age of diagnosis/ corresponding age for matched controls). Macrolides showed minor association with autoimmune diseases (OR 1.24, 95% CI 1.01-1.51) when exposures occurred within 2 years before diagnosis. In contrast, exposures to penicillins at any stages of childhood were not related with the onset of any autoimmune diseases, despite of their frequent use (approximately 40% of all antibiotics). Furthermore, eating habits or consumption frequency of sugary products, fruit, and vegetables at baseline and before diagnosis did not differ between cases and controls. Conversely, central obesity in school-aged children increased the likelihood of developing autoimmune diseases later in adolescence (OR 2.11, 95% CI 1.11-3.98).

<b>Conclusions:</b> Preterm birth, exposures to macrolides, and central obesity in school- aged children were identified as shared risk factors for pediatric autoimmune diseases in this study. The detailed mechanism on how these potential risk factors are related to the development of autoimmune diseases warrants further studies.