Diabetic Foot Infection and Lower Extremity Amputations : Recent trends, outcomes and prognostic factors

Abstract

Diabetes on nopeasti lisääntyvä sairaus. Siitä aiheutuneet jalkaongelmat aiheuttavat potilaille elämänlaadun ja toimintakyvyn alenemista sekä sairastavuuden ja kuolleisuuden lisääntymistä. Diabetes vaurioittaa alaraajan kudoksia aiheuttaen diabeetikolle moninaisia jalkaongelmia. Diabeetikon jalka on altis toistuville haavautumisille ja infektioille, joiden seurauksena voidaan pahimmillaan joutua tekemään alaraaja-amputaatio. Amputaatio on merkittävä käännekohta diabetesta sairastavan potilaan elämässä, ja alentaa sekä fyysistä että psykososiaalista toimintakykyä ja altistaa ennenaikaiselle kuolemalle. Tämän väitöskirjan ensisijainen tavoite oli tutkia alaraaja-amputaatioiden määriä väestötasolla valtakunnallisesti ja diabetesta sairastavien osalta alueellisesti. Lisäksi tavoitteena oli tutkia potilaan ennustetta diabeettisen jalkainfektion ja amputaation jälkeen, sekä selvittää alueellisesti infektion yleisimmät aiheuttajabakteerit.

Alaraaja-amputaatioiden määriä tutkittiin kolmessa eri potilasryhmässä. Ensiksi Osatyössä I verrattiin sairaalahoitoisen diabeettisen jalkainfektion Tampereen Yliopistollisessa Sairaalassa (Tays) sairastaneiden potilaiden kohortteja ennen (vuodet 2006-7, n=124) moniammatillisen haavaosaston perustamista (vuonna 2012) ja sen jälkeen (vuodet 2013-4, n=148). Sääriamputaatioiden määrä väheni merkittävästi 25.8 prosentista (n=32) vuosina 2006-7 9.5 prosenttiin (n=14) vuosina 2013-4. Toiseksi, osatyössä V tutkittiin diabetesta sairastavia potilaita, joille tehtiin alaraaja-amputaatio (n=1081) vuosina 2008-2019 Tays:ssa. Potilaiden määrä, joille tehtiin sääriamputaatio ensimmäisenä amputaationa väheni tutkimusaikana 40%, ollen 20 vuonna 2008 ja 12 vuonna 2019. Samaan aikaan havaittiin 73% nousu jalkaterän alueen amputaatioissa (41 vs. 71) ja reisiamputaatioissa (11 vs. 19) amputaatioissa. Kolmanneksi, osatyössä IV kerättiin kansallisesta hoitoilmoitusrekisteristä Suomessa tehdyt amputaatiot vuosilta 1997-2018. Sääriamputaatioiden ilmaantuvuus väheni 46.2% (13 vs. 7 per 100 000 henkilövuotta), kun taas jalkaterän alueen amputaatiot lisääntyivät 104.3% (23 vs. 47 per 100 000 henkilövuotta) ja reisiamputaatoiden ilmaantuvuudessa ei tapahtunut muutosta (16 per 100 000 henkilövuotta). Kaikkien ja ensimmäisten nilkan ala- ja yläpuolelta tehtyjen amputaatioiden suhde nousi vuoden 2008 (1.33, 95%CI 1.23-1.44 ja 1.13, 95%CI 1.03-1.24) vuoden 2018 (1.93, 95%CI 1.79-2.08 ja 1.49, 95%CI 1.36-1.62) välillä.

Osatyössä IV havaittiin valtimonsisäisten pallolaajennusten määrän kasvaneen eksponentiaalisesti (14-21 kertaiseksi) vuosien 1997 ja 2018 välillä, mikä suurelta osin aiheuttaa nilkan ala- ja yläpuolelta tehtyjen amputaatioiden suhteiden nousun. Lisäksi ilman edeltävää valtimoverenkierron korjausta alaraaja- amputaatioon joutuvien potilaiden määrä väheni vuosien 2009 ja 2018 välillä. Toisaalta osatyössä I verisuonikirurgin konsultaatioiden tai valtimotoimenpiteiden määrissä ei havaittu eroa verrattaessa kahta diabeettisen jalkainfektion sairastaneiden potilaiden kohorttia. Näin ollen voidaan olettaa muiden tekijöiden (esim. moniammatillinen haavaosasto) vaikuttaneen havaittuun muutokseen amputaatiomäärissä.

Osatyössä III tutkittiin hoidon tuloksia ja potilaan ennustetta sairaalahoitoa vaatineen diabeettisen jalkainfektion jälkeen. Elossa oli yhden ja viiden vuoden jälkeen 81.2% (95%CI 77.5-84.9%) ja 49.7% (95%CI 44.8-54.6%) potilaista. Nilkan yläpuolinen amputaatio oli merkittävin riskitekijä kuolemalle (HR 6.673, 95%CI 2.836-15.700). Nilkan yläpuolisen amputaation jälkeen elossa oli yhden ja viiden vuoden jälkeen 41.7% (95%CI 13.9-69.5%) ja 8.3% (95%CI 0.0-24.0%) potilaista. Ikä, alaraajaiskemia ja alentunut munuaistoiminta olivat kuoleman riskitekijöitä. Elossa oloa ilman nilkan yläpuolista amputaatiota (major amputation-free survival, MAFS) heikensivät ikä, haavaiskemia ja korkea tulehdusarvo. Verenpainetta alentava lääkitys liittyi parempaan MAFS:n. Iskeemistä infektiota sairastavilla potilailla revaskularisaatio paransi MAFS:a merkittävästi (p<0.05). Osatyössä I todettiin moniammatillisen haavaosaston toiminnan alkamisen jälkeen sairaalaan tulon ja ensimmäisen kirurgisen toimenpiteen välin lyhentyneen merkittävästi (mediaani 5 vs. 2 päivää, p<0.05). Lisäksi todettiin hoitojakson mahdollinen lyheneminen (mediaani 7 vs. 6 päivää, p=0.120). Aika sairaalaan tulosta verisuonikirurgin konsultaatioon ei merkittävästi muuttunut.

Osatyössä V tutkittiin diabetesta sairastavien potilaiden selviämistä alaraaja- amputaation jälkeen. Yhden ja viiden vuoden jälkeen elossa oli 75.8% (95%CI 73.3-78.3) ja 38.3% (95%CI 34.7-41.7) potilaista. Nilkan yläpuolinen amputaatio lisäsi kuoleman riskiä, kun taas useampi amputaatio liittyi parempaan selvitymiseen. Ikä, ahtauttava ääreisvaltimotauti ja alentunut munuaistoiminta lisäsivät sekä kuoleman riskiä, että heikensivät MAFS:a. Lisäksi verepainetauti ja rasva-aineenvaihdunnan häiriö liittyivät pienempään kuolleisuuteen.

Sairaalassa diabeettisen jalkainfektion vuoksi hoidettujen potilaiden bakteeriviljelylöydökset analysoitiin osatyössä III. Staphylococcus aureus (SA) oli kudosnäytteissä yleisin grampositiivinen bakteeri (34.8%, n=72) ja toiseksi yleisin oli beetahemolyyttinen streptokokki (Streptococcus haemolyticus, BHS, 18.4%, n=38). Gramnegatiivisten bakteerien (Gram negative bacilli, GNB) osuus oli 23.2% (n=48). SA ja BHS olivat yleisimmät veressä kasvaneet bakteerit (kumpikin 32.1%, n=9). GNB oli merkittävästi yleisempi iskeemisessä infektiossa (40.3% vs. 21.3%, p<0.05). Pinnallisen pumpulitikkunäyteen tarkkuus oli 91.8- 92.9% ja herkkyys oli 66.7-87.5% verrattuna syvään kudospalanäytteeseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että alaraajan (erityisesti jalkaterän alueen) amputaatioiden kokonaismäärä on diabeetikoilla lisääntynyt. Sääriamputaatioiden määrä on vähentynyt valtakunnallisesti kaikilla potilailla ja myös diabeettisen jalkainfektion vuoksi hoidetuilla potilailla. Diabetesta sairastavan potilaan ennuste jalkainfektion ja erityisesti nilkan yläpuolisen amputaation jälkeen on edelleen heikko. Jalkaterän alueen amputaation jälkeen ennuste on parempi verrattuna nilkan yläpuoliseen amputaatioon ja jalan säästämisen tulisi olla ensisijainen tavoite aina kun se on mahdollista. Lisäksi krooninen raajaa uhkaava iskemia on vakava liitännäissairaus, jonka tehokas tunnistaminen ja hoito on tärkeää diabeettisen jalkainfektion hoidossa. Infektion aiheuttajabakteerit Tays:ssa ovat yhteneväiset valtaosan muun Euroopasta julkaistun tiedon kanssa ja näin ollen antibioottihoidossa on perusteltua noudattaa kansainvälisten hoitosuositusten ohjeistuksia.

Diabetes and its complications in the lower extremity are an increasing burden that causes individual suffering for the patient and challenges and increased costs to the healthcare system in the form of high morbidity and mortality. Diabetes causes changes in lower extremity tissues, leading to the formation of diabetic foot. Diabetic foot is prone to recurrent ulceration and infections that further predispose to lower extremity amputation (LEA). LEA is a pivotal moment in the patient’s life and often leads to physical and psychosocial impairment and premature death. This dissertation aimed primarily to evaluate the rates of LEA nationally in the general population and regionally in patients with diabetes. Secondly, the dissertation aimed to investigate the outcomes of patients after diabetic foot infection (DFI) and LEA and to identify the causative pathogens of DFI.

The rate of amputations was evaluated in three cohorts. First, Study I compared cohorts of patients hospitalised due to DFI before (years 2006-7, n=124) and after (years 2013-14, n=148) the initiation of a dedicated wound centre (in 2012) at Tampere University Hospital (TAUH). A significant decrease in the rate of below knee amputations (BKA) from 25.8% (n=32) in 2006-7 to 9.5% (n=14) in 2013-14 was observed. Second, patients with diabetes undergoing LEA (n=1081) between 2008-19 were evaluated in Study V. The number of BKA as index amputation (first amputation) decreased by 40% from 20 in 2008 to 12 in 2019, while a 73% increase was identified in both below ankle (BAA, from 41 to 71) and above knee (AKA, from 11 to 19) amputations. Third, data on all LEAs performed in Finland between 1997 and 2018 were obtained from the National Hospital Discharge Register in Study IV. The incidence of BKA decreased by 46.2% (from 13 to 7 per 100 000 person-years), while BAA increased by 104.3% (from 23 to 47 per 100 000 person-years) and AKA remained unchanged (16 per 100 000 person years). Crude and index minor- major ratios increased from 1.33 (95%CI 1.23-1.44) and 1.13 (95%CI 1.03-1.24) in 2008 to 1.93 (95%CI 1.79-2.08) and 1.49 (95%CI 1.36-1.62) in 2018, respectively.

During the years 1997-2018, endovascular revascularisations increased exponentially (14-21 fold), which may have contributed to the increase in minor- major ratios (Study IV). In addition, the percentage of patients undergoing LEA without prior revascularisation decreased between 2009 and 2018. However, no significant difference was observed in frequencies of vascular surgeon consultations or revascularisations between the two cohorts of DFI in Study I. This indicates that other factors, such as the dedicated wound centre, have contributed to the observed outcomes.

Study I evaluated the outcomes for patients hospitalised due to DFI. Overall survival (OS) after DFI during one and five years was 81.2% (95%CI 77.5-84.9%) and 49.7% (95%CI 44.8-54.6%), respectively. Major amputation was the most significant risk factor (HR 6.673, 95%CI 2.836-15.700) for OS. After major amputation, OS was 41.7% (95%CI 13.9-69.5%) after one and 8.3% (95%CI 0.0- 24.0%) after five years. Other factors reducing OS included higher age, wound ischaemia and lower glomerular filtration rate (GFR). Major amputation-free survival (MAFS) was reduced by age, wound ischaemia and higher CRP. In addition, antihypertensive medication was associated with improved MAFS. Revascularisation improved MAFS in patients with ischaemic DFI (p<0.05). (Study III)

After initiation of a dedicated wound centre, the median time interval from admission to first surgical intervention reduced from 5 to 2 (p<0.05). In addition, there was indication of decreased length of hospitalisation (median 7 vs. 6, p=0.120). No significant change was observed in time interval from admission to vascular surgeon consultations.

Outcome was also evaluated for patients with diabetes who underwent LEA in Study V. OS after LEA during one and five years was 75.8% (95%CI 73.3- 78.3) and 38.3% (95%CI 34.7-41.7), respectively. Higher index amputation level decreased OS, while multiple amputations associated with improved OS. Higher age, peripheral artery disease and lower GFR reduced both OS and MAFS. In addition, dyslipidaemia and hypertension were associated with improved OS.

In Study II, bacterial culture data on patients hospitalised due to DFI at TAUH were analysed. In tissue cultures, Staphylococcus aureus (SA) was the most frequent gram positive cocci (34.8%, n=72), followed by streptococcus betahaemolyticus (BHS, 18.4%, n=38). The percentage of gram negative bacilli (GNB) was 23.2% (n=48). SA and BHS were the most common causative pathogens of bacteraemia (each 32.1%, n=9). GNB was significantly more frequent in ischaemic infection than in nonischaemic infection (40.3% vs. 21.3%, p<0.05). Superficial swab culture had 91.8-92.9 specificity and 66.7-87.5% sensitivity compared to tissue culture.

In conclusion, the overall incidence of LEA is increasing due to the rising numbers of BAA. In contrast, the incidence of BKA seems to be decreasing. The outcome after DFI and especially major amputation is poor. BAA is associated with improved prognosis (compared to BKA and AKA) and should be preferred when feasible. In addition, chronic limb threating ischaemia is a serious comorbidity and should be swiftly diagnosed and treated in DFI. The causative pathogens in patients treated at TAUH are congruent with most of the European data that advocate selecting the antibiotic treatment of DFI according to international guidelines.