Pinosylviini suuntaa makrofagien polarisaatiota tulehdusta vaimentavaan ja kudosvauriota korjaavaan suuntaan
Kivimäki, Konsta (2022)
2022
Lääketieteen lisensiaatin tutkinto-ohjelma - Licentiate's Programme in Medicine
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Hyväksymispäivämäärä
2022-01-19
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202201181396
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202201181396
Tiivistelmä
Pinosylviini on stilbenoideihin kuuluva luonnollinen yhdiste, jota esiintyy erityisesti mäntyjen sydänpuussa. Stilbenoidit ovat fenolisia yhdisteitä ja niiden pääasiallisena tehtävänä on toimia suojaavana tekijänä kasveissa erinäisiä taudinaiheuttajia ja muita haitallisia tekijöitä vastaan. Niillä on myös ihmisen terveyttä edistäviä vaikutuksia; tutkimusten mukaan stilbenoidit voivat esimerkiksi rauhoittaa tulehdusta estämällä tulehduksellisten makrofagien aktivaatiota.
Makrofagit toimivat ihmisen elimistössä syöjäsoluina ja ne reagoivat ympäristönsä muutoksiin erilaistumalla eli polarisoitumalla karkeasti jaettuna joko M1-tyypin eli klassisesti aktivoituneen tai M2-tyypin eli vaihtoehtoisesti aktivoituneen makrofagin suuntaan. Klassisesti aktivoituneet makrofagit ovat proinflammatorisia eli tulehduksellisia makrofageja, joita esiintyy erityisesti infektioiden ja tulehdussairauksien aikana. Vaihtoehtoisesti aktivoituneet makrofagit toimivat ensisijaisesti antiinflammatorisina eli ne osallistuvat tulehdustilan rauhoittamiseen ja kudosvaurion korjaamiseen.
Pinosylviinin on todettu estävän makrofagien M1-tyypin aktivaatiota, kun taas vaikutuksia M2-tyypin aktivoitumiseen ei ole aiemmin tutkittu. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan pinosylviinin vaikutusta makrofagien M2-tyypin aktivoitumiseen. Tutkimuksen hypoteesina on, että pinosylviinillä pystyisi, M1-tyypin aktivaation estämisen lisäksi, lisäämään makrofagien M2-tyypin aktivaatiota. Glukokortikoidit, jotka ovat paljon käytettyjä, tehokkaita tulehdusta rauhoittavia lääkkeitä, omaavat kuvatunlaisia makrofagien polarisaatiota suuntaavia vaikutuksia. Niillä on lisäksi monia muitakin tulehdusta rauhoittavia vaikutuksia, mutta laaja-alaisten vaikutusten vuoksi glukokortikoideilla on myös paljon käyttöä rajoittavia haittavaikutuksia. Täten olisi hyödyllistä löytää yhdisteitä, jotka vaikuttavat kohdennetummin tulehdusta rauhoittaen.
Tässä tutkimuksessa pinosylviinin vaikutuksia makrofagien erilaistumiseen tutkittiin hiiren J774- ja humaani U937-makrofageissa. Tutkimuksessamme käytettiin lipopolysakkaridia (LPS) M1-tyypin ja interleukiini-4:ä (IL-4) M2-tyypin aktivaation indusoimiseksi makrofageissa. Makrofagien erilaistumista arvioitiin mittaamalla M1- ja M2-tyypin makrofageille tyypillisten merkkiaineiden ilmenemistä.
Hypoteesin mukaisesti pinosylviini lisäsi M2-tyypin makrofagimerkkiaineiden, arginaasi-1:n (Arg-1, engl. arginase-1) ja C-tyypin 1 mannoosireseptorin (MRC1, engl. Mannose receptor C-type 1), ilmenemistä hiiren J774-makrofageissa. Sama ilmiö nähtiin myös humaani U937-makrofageissa, joissa pinosylviini lisäsi humaanisoluille tyypillisten M2-tyypin makrofagimerkkiaineiden, CC-perheen kemokiiniligandien 17 ja 26 (CCL17 ja CCL26, engl. C-C motif chemokine ligands 17 and 26), tuottoa. Pinosylviini myös lisäsi tunnetun M2-tyypin aktivaation signalointireitin osan, PPAR-γ:n (peroksisomiproliferaattorilla aktivoituva gammareseptori, engl. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ilmenemistä.
Pinosylviini esti M1-tyypin makrofagimerkkiaineiden, NO:n eli typpioksidin, monosyyttien kemotaktisen proteiini 1:n (MCP-1, engl. Monocyte chemoattractant protein 1) sekä interleukiini-6:n (IL-6, engl. Interleukin-6), ilmenemistä J774-makrofageissa. Humaani U937-makrofageissa pinosylviini esti M1-tyypin merkkiaineiden, tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α, engl. Tumor necrosis factor alpha) ja interleukiini-1β:n (IL-1β, engl. Interleukin-1β), tuottoa. Pinosylviini myös esti NF-κB-signalointireittiä (engl. Nuclear factor kappa B), joka on keskeinen osa M1-tyypin aktivoitumisessa.
Tulokset siis osoittavat, että pinosylviini suuntaa makrofagien polarisaatiota proinflammatorisesta M1tyypistä anti-inflammatoriseen M2-tyyppiin ja voisi näin rauhoittaa tulehdusta ja käynnistää kudosvaurioiden paranemisprosessia. Nämä vaikutukset mahdollistavat pinosylviinin hyödyntämisen erinäisten tulehdustilojen lääkehoidon kehittämisessä tulevaisuudessa.
Makrofagit toimivat ihmisen elimistössä syöjäsoluina ja ne reagoivat ympäristönsä muutoksiin erilaistumalla eli polarisoitumalla karkeasti jaettuna joko M1-tyypin eli klassisesti aktivoituneen tai M2-tyypin eli vaihtoehtoisesti aktivoituneen makrofagin suuntaan. Klassisesti aktivoituneet makrofagit ovat proinflammatorisia eli tulehduksellisia makrofageja, joita esiintyy erityisesti infektioiden ja tulehdussairauksien aikana. Vaihtoehtoisesti aktivoituneet makrofagit toimivat ensisijaisesti antiinflammatorisina eli ne osallistuvat tulehdustilan rauhoittamiseen ja kudosvaurion korjaamiseen.
Pinosylviinin on todettu estävän makrofagien M1-tyypin aktivaatiota, kun taas vaikutuksia M2-tyypin aktivoitumiseen ei ole aiemmin tutkittu. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan pinosylviinin vaikutusta makrofagien M2-tyypin aktivoitumiseen. Tutkimuksen hypoteesina on, että pinosylviinillä pystyisi, M1-tyypin aktivaation estämisen lisäksi, lisäämään makrofagien M2-tyypin aktivaatiota. Glukokortikoidit, jotka ovat paljon käytettyjä, tehokkaita tulehdusta rauhoittavia lääkkeitä, omaavat kuvatunlaisia makrofagien polarisaatiota suuntaavia vaikutuksia. Niillä on lisäksi monia muitakin tulehdusta rauhoittavia vaikutuksia, mutta laaja-alaisten vaikutusten vuoksi glukokortikoideilla on myös paljon käyttöä rajoittavia haittavaikutuksia. Täten olisi hyödyllistä löytää yhdisteitä, jotka vaikuttavat kohdennetummin tulehdusta rauhoittaen.
Tässä tutkimuksessa pinosylviinin vaikutuksia makrofagien erilaistumiseen tutkittiin hiiren J774- ja humaani U937-makrofageissa. Tutkimuksessamme käytettiin lipopolysakkaridia (LPS) M1-tyypin ja interleukiini-4:ä (IL-4) M2-tyypin aktivaation indusoimiseksi makrofageissa. Makrofagien erilaistumista arvioitiin mittaamalla M1- ja M2-tyypin makrofageille tyypillisten merkkiaineiden ilmenemistä.
Hypoteesin mukaisesti pinosylviini lisäsi M2-tyypin makrofagimerkkiaineiden, arginaasi-1:n (Arg-1, engl. arginase-1) ja C-tyypin 1 mannoosireseptorin (MRC1, engl. Mannose receptor C-type 1), ilmenemistä hiiren J774-makrofageissa. Sama ilmiö nähtiin myös humaani U937-makrofageissa, joissa pinosylviini lisäsi humaanisoluille tyypillisten M2-tyypin makrofagimerkkiaineiden, CC-perheen kemokiiniligandien 17 ja 26 (CCL17 ja CCL26, engl. C-C motif chemokine ligands 17 and 26), tuottoa. Pinosylviini myös lisäsi tunnetun M2-tyypin aktivaation signalointireitin osan, PPAR-γ:n (peroksisomiproliferaattorilla aktivoituva gammareseptori, engl. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ilmenemistä.
Pinosylviini esti M1-tyypin makrofagimerkkiaineiden, NO:n eli typpioksidin, monosyyttien kemotaktisen proteiini 1:n (MCP-1, engl. Monocyte chemoattractant protein 1) sekä interleukiini-6:n (IL-6, engl. Interleukin-6), ilmenemistä J774-makrofageissa. Humaani U937-makrofageissa pinosylviini esti M1-tyypin merkkiaineiden, tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α, engl. Tumor necrosis factor alpha) ja interleukiini-1β:n (IL-1β, engl. Interleukin-1β), tuottoa. Pinosylviini myös esti NF-κB-signalointireittiä (engl. Nuclear factor kappa B), joka on keskeinen osa M1-tyypin aktivoitumisessa.
Tulokset siis osoittavat, että pinosylviini suuntaa makrofagien polarisaatiota proinflammatorisesta M1tyypistä anti-inflammatoriseen M2-tyyppiin ja voisi näin rauhoittaa tulehdusta ja käynnistää kudosvaurioiden paranemisprosessia. Nämä vaikutukset mahdollistavat pinosylviinin hyödyntämisen erinäisten tulehdustilojen lääkehoidon kehittämisessä tulevaisuudessa.