Reactive astrocytes in acute neuroinflammation
Niemi, Annika (2022)
2022
Bioteknologian ja biolääketieteen tekniikan kandidaattiohjelma - Bachelor's Programme in Biotechnology and Biomedical Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Hyväksymispäivämäärä
2022-01-04
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202112309576
https://urn.fi/URN:NBN:fi:tuni-202112309576
Tiivistelmä
Acute neuroinflammation can be a result of various central nervous system (CNS) pathologies. Stroke is one of the main causes, and it is a life-threatening condition. Stroke-induced acute neuroinflammation stimulates reactive astrogliosis and, in this way, participates in the transforming of astrocytes. Astrocytes are the most numerous cells in the CNS, having a significant impact on the morphology and functions of the whole brain.
Reactive astrocytes go through different changes during reactive astrogliosis. They increase their vimentin and glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression compared to the healthy astrocytes. This leads to reorganization of the cytoskeleton, which enables the forming of the astrocytic scar. Reactive astrocytes also have increased expression of extracellular matrix (ECM) components and Connexin family proteins which promote together with GFAP forming of gap junctions resulting in better signalling and transportation of molecules and ions.
The calcium signaling on reactive astrocytes is aberrant compared to healthy astrocytes. Usually, they had increased amplitude, duration, and frequency. However, these signals vary a lot between reactive astrocytes. There were conflicting results about other ionic signalling in reactive astrocytes, yet potassium and sodium signaling had the malfunction of ionic pumps in common.
Consequently, there were conflicting results in the neurotransmitter release of reactive astrocytes. Both glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) may be excessively expressed while they promote opposite effects on neurons. Reactive astrocytes participate in acute neuroinflammation also by secreting cytokines and chemokines. These may have either proinflammatory or anti-inflammatory effects. Proinflammatory cytokines that reactive astrocytes secrete in stroke-induced acute neuroinflammation are interleukin-6 (IL-6) and Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), and anti-inflammatory cytokines are transforming growth factor beta (TGF-β), IL-4, IL-10 and IL-13.
Results of secretion and signaling of reactive astrocytes indicate their heterogeneity character. They can either have proinflammatory or anti-inflammatory phenotypes or be a mix of both. Since reactive astrocytes may greatly differ between one another, the definition of which phenotype is represented is crucial for predicting its effects.
Accordingly, many research techniques have surfaced for determining the reactivity state of astrocytes. Some of them, such as GFAP immunostaining, have been used widely already for a long time. Some are very new techniques, and their full potential has not yet been achieved. For example, observing the transformation of human induced pluripotent stem cell derived astrocytes and new calcium imaging analysis tools, such as AQuA, have promising results for future research for reactive astrocytes.
Consequently, it is important to know how astrocytes change during reactive astrogliosis and what is the role of reactive astrocytes in acute neuroinflammation. Some of the changes of reactive astrocytes are already well determined, yet many are still unknown and the determining of these changes could help in future treatment, for example, in stroke. Akuutti neuroinflammaatio voi seurata useaa eri keskushermoston patologiaa. Aivoinfarkti on yksi yleisimmistä akuutin neuroinflammaation syistä, ja se on hengenvaarallinen tila. Aivoinfarktin aiheuttama akuutti neuroinflammaatio aktivoi reaktiivista astroglioosia, ja tällä tavoin osallistuu astrosyyttien muodonmuutokseen. Astrosyytit ovat keskushermoston lukuisimpia soluja, ja niillä onkin merkittävä vaikutus koko aivojen rakenteeseen sekä toimintaan.
Reaktiivisten astrosyyttien toiminta poikkeaa monella tapaa terveiden astrosyyttien toiminnasta. Reaktiiviset astrosyytit lisäävät happaman säikeisen gliaproteiinin (glial fibrillary acidic protein, GFAP) ja vimentiinin ilmentymistä verrattuna terveisiin astrosyytteihin. Tämä johtaa astrosyyttien solutukirangan uudelleenjärjestäytymiseen, joka mahdollistaa muun muassa glia-arven muodostumisen keskushermostossa. Sen lisäksi reaktiiviset astrosyytit lisäävät soluväliaineen ja konneksiini -proteiiniperheen proteiinien ilmentymistä ajaen uusien aukkoliitoksien muodostumista, mitkä parantavat reaktiivisten astrosyyttien välistä viestintää, ja molekyylien sekä ionien kuljettamista.
Reaktiivisten astrosyyttien kalsiumsignaalit ovat poikkeuksellisia verrattuna terveisiin astrosyytteihin ja yleensä näillä onkin pidentynyt kestoaika sekä kasvanut amplitudi ja taajuus. Kuitenkin kalsiumsignaalien muutokset ovat hyvin vaihtelevia reaktiivisten astrosyyttien kesken. Reaktiivisten astrosyyttien muusta ioni välitteisestä viestinnästä on ristiriitaista tietoa, mutta ainakin kaliumin ja natriumin viestinnässä yhteistä on ionipumppujen virheellinen toiminta.
Samoin reaktiivisten astrosyyttien aivojen välittäjäaineiden eritystoiminnassa on ristiriitoja. Sekä glutamaattia, että gamma-aminovoihappoa (γ-aminobutyric acid, GABA) saatetaan erittää ylenpalttisesti, vaikka niillä on päinvastaiset vaikutukset neuroneihin. Reaktiiviset astrosyytit osallistuvat akuuttiin neuroinflammaatioon lisäksi erittämällä sytokiineja ja kemokiineja. Näillä voi olla joko tulehduksellisia tai tulehdusta vastustavia vaikutuksia. Reaktiiviset astrosyytit erittävät aivoinfarktin aiheuttamassa akuutissa neuroinflammaatiossa muun muassa tulehdusta edistävää tuumorinekroositekijä alfaa (TNF-α) ja interleukiini 6:ta, ja tulehdusta rauhoittavia sytokiineja transformoivaa kasvutekijä beetaa (TGF-beta), interleukiini 10:tä, interleukiini 4:ää ja interleukiini 13:ta.
Tulokset reaktiivisten astrosyyttien eritys- ja viestintäjärjestelmissä viittaavat niiden heterogeeniseen luonteeseen. Reaktiiviset astrosyytit voivat olla ilmiasultaan joko tulehduksellisia, tulehdusta vastustavia tai ne voivat olla ilmiasultaan myös molempien sekoituksia. Koska reaktiiviset astrosyytit voivat poiketa paljonkin toisistaan, niiden ilmiasun määrittäminen on keskeistä, jotta reaktiivisten astrosyyttien vaikutuksia voidaan ennustaa.
Vastaavasti monia tutkimusmenetelmiä onkin ilmestynyt koskien astrosyyttien reaktiivisuuden määritystä. Osaa näistä menetelmistä, kuten GFAP:n immunohistokemiallista tutkimusta, on käytetty laajasti jo pidemmän aikaa. Kuitenkin on myös hyvin uusia tutkimusmenetelmiä, joiden täyttä potentiaalia ei ole vielä edes saavutettu. Esimerkiksi ihmisestä indusoiduista lähes kaikkikykyisistä kantasoluista erilaistettujen astrosyyttien muodonmuutoksen tarkkailuun perustuva tutkimus ja uudet kalsiumkuvantamisen analyysityökalut, kuten AQuA, ovat tuottaneet lupaavia tuloksia tulevaisuuden reaktiivisten astrosyyttien tutkimuksen kannalta.
On siis tärkeää tietää, kuinka astrosyytit muuttuvat reaktiivisessa astroglioosissa ja mikä on reaktiivisten astrosyyttien rooli akuutissa neuroinflammaatiossa. Osa reaktiivisten astrosyyttien läpi käymistä muutoksista on jo hyvin määriteltyjä, mutta monet muutokset ovat edelleen tuntemattomia ja niiden selvittäminen voisi auttaa tulevaisuudessa esimerkiksi aivoinfarktin hoidossa.
Reactive astrocytes go through different changes during reactive astrogliosis. They increase their vimentin and glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression compared to the healthy astrocytes. This leads to reorganization of the cytoskeleton, which enables the forming of the astrocytic scar. Reactive astrocytes also have increased expression of extracellular matrix (ECM) components and Connexin family proteins which promote together with GFAP forming of gap junctions resulting in better signalling and transportation of molecules and ions.
The calcium signaling on reactive astrocytes is aberrant compared to healthy astrocytes. Usually, they had increased amplitude, duration, and frequency. However, these signals vary a lot between reactive astrocytes. There were conflicting results about other ionic signalling in reactive astrocytes, yet potassium and sodium signaling had the malfunction of ionic pumps in common.
Consequently, there were conflicting results in the neurotransmitter release of reactive astrocytes. Both glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) may be excessively expressed while they promote opposite effects on neurons. Reactive astrocytes participate in acute neuroinflammation also by secreting cytokines and chemokines. These may have either proinflammatory or anti-inflammatory effects. Proinflammatory cytokines that reactive astrocytes secrete in stroke-induced acute neuroinflammation are interleukin-6 (IL-6) and Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), and anti-inflammatory cytokines are transforming growth factor beta (TGF-β), IL-4, IL-10 and IL-13.
Results of secretion and signaling of reactive astrocytes indicate their heterogeneity character. They can either have proinflammatory or anti-inflammatory phenotypes or be a mix of both. Since reactive astrocytes may greatly differ between one another, the definition of which phenotype is represented is crucial for predicting its effects.
Accordingly, many research techniques have surfaced for determining the reactivity state of astrocytes. Some of them, such as GFAP immunostaining, have been used widely already for a long time. Some are very new techniques, and their full potential has not yet been achieved. For example, observing the transformation of human induced pluripotent stem cell derived astrocytes and new calcium imaging analysis tools, such as AQuA, have promising results for future research for reactive astrocytes.
Consequently, it is important to know how astrocytes change during reactive astrogliosis and what is the role of reactive astrocytes in acute neuroinflammation. Some of the changes of reactive astrocytes are already well determined, yet many are still unknown and the determining of these changes could help in future treatment, for example, in stroke.
Reaktiivisten astrosyyttien toiminta poikkeaa monella tapaa terveiden astrosyyttien toiminnasta. Reaktiiviset astrosyytit lisäävät happaman säikeisen gliaproteiinin (glial fibrillary acidic protein, GFAP) ja vimentiinin ilmentymistä verrattuna terveisiin astrosyytteihin. Tämä johtaa astrosyyttien solutukirangan uudelleenjärjestäytymiseen, joka mahdollistaa muun muassa glia-arven muodostumisen keskushermostossa. Sen lisäksi reaktiiviset astrosyytit lisäävät soluväliaineen ja konneksiini -proteiiniperheen proteiinien ilmentymistä ajaen uusien aukkoliitoksien muodostumista, mitkä parantavat reaktiivisten astrosyyttien välistä viestintää, ja molekyylien sekä ionien kuljettamista.
Reaktiivisten astrosyyttien kalsiumsignaalit ovat poikkeuksellisia verrattuna terveisiin astrosyytteihin ja yleensä näillä onkin pidentynyt kestoaika sekä kasvanut amplitudi ja taajuus. Kuitenkin kalsiumsignaalien muutokset ovat hyvin vaihtelevia reaktiivisten astrosyyttien kesken. Reaktiivisten astrosyyttien muusta ioni välitteisestä viestinnästä on ristiriitaista tietoa, mutta ainakin kaliumin ja natriumin viestinnässä yhteistä on ionipumppujen virheellinen toiminta.
Samoin reaktiivisten astrosyyttien aivojen välittäjäaineiden eritystoiminnassa on ristiriitoja. Sekä glutamaattia, että gamma-aminovoihappoa (γ-aminobutyric acid, GABA) saatetaan erittää ylenpalttisesti, vaikka niillä on päinvastaiset vaikutukset neuroneihin. Reaktiiviset astrosyytit osallistuvat akuuttiin neuroinflammaatioon lisäksi erittämällä sytokiineja ja kemokiineja. Näillä voi olla joko tulehduksellisia tai tulehdusta vastustavia vaikutuksia. Reaktiiviset astrosyytit erittävät aivoinfarktin aiheuttamassa akuutissa neuroinflammaatiossa muun muassa tulehdusta edistävää tuumorinekroositekijä alfaa (TNF-α) ja interleukiini 6:ta, ja tulehdusta rauhoittavia sytokiineja transformoivaa kasvutekijä beetaa (TGF-beta), interleukiini 10:tä, interleukiini 4:ää ja interleukiini 13:ta.
Tulokset reaktiivisten astrosyyttien eritys- ja viestintäjärjestelmissä viittaavat niiden heterogeeniseen luonteeseen. Reaktiiviset astrosyytit voivat olla ilmiasultaan joko tulehduksellisia, tulehdusta vastustavia tai ne voivat olla ilmiasultaan myös molempien sekoituksia. Koska reaktiiviset astrosyytit voivat poiketa paljonkin toisistaan, niiden ilmiasun määrittäminen on keskeistä, jotta reaktiivisten astrosyyttien vaikutuksia voidaan ennustaa.
Vastaavasti monia tutkimusmenetelmiä onkin ilmestynyt koskien astrosyyttien reaktiivisuuden määritystä. Osaa näistä menetelmistä, kuten GFAP:n immunohistokemiallista tutkimusta, on käytetty laajasti jo pidemmän aikaa. Kuitenkin on myös hyvin uusia tutkimusmenetelmiä, joiden täyttä potentiaalia ei ole vielä edes saavutettu. Esimerkiksi ihmisestä indusoiduista lähes kaikkikykyisistä kantasoluista erilaistettujen astrosyyttien muodonmuutoksen tarkkailuun perustuva tutkimus ja uudet kalsiumkuvantamisen analyysityökalut, kuten AQuA, ovat tuottaneet lupaavia tuloksia tulevaisuuden reaktiivisten astrosyyttien tutkimuksen kannalta.
On siis tärkeää tietää, kuinka astrosyytit muuttuvat reaktiivisessa astroglioosissa ja mikä on reaktiivisten astrosyyttien rooli akuutissa neuroinflammaatiossa. Osa reaktiivisten astrosyyttien läpi käymistä muutoksista on jo hyvin määriteltyjä, mutta monet muutokset ovat edelleen tuntemattomia ja niiden selvittäminen voisi auttaa tulevaisuudessa esimerkiksi aivoinfarktin hoidossa.
Kokoelmat
- Kandidaatintutkielmat [8430]