Second-generation Antipsychotic Medications in Child Psychiatric Patients : Prescribing and Monitoring Practices

Abstract

Toisen polven psykoosilääkkeitä käytetään lapsilla ja nuorilla useiden erilaisten psykiatristen häiriöiden ja oireiden hoidossa ja niiden käyttö on lisääntynyt viime vuosikymmenen aikana. Koska erityisesti psykoosilääkkeiden metaboliset haitat ovat lapsilla yleisiä, lääkehoidon aloitus- ja seurantakäytäntöjen yhtenäisyys on tärkeää.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin psykoosilääkehoidon turvallisuutta ja seurantakäytäntöjä alle 13-vuotiailla potilailla. Tutkimus toteutettiin Tampereen yliopistollisen sairaalan (Tays) lastenpsykiatrian vastuualueella kaksivaiheisena vuosien 2013–2019 aikana. Tutkimuksen ensimmäinen vaihe (osatyöt I ja II) oli retrospektiivinen potilasasiakirjoihin perustuva selvitys. Toinen vaihe (osatyö III) oli prospektiivinen tutkimus, jonka aikana Tays:ssa otettiin käyttöön lasten psykoosilääkehoidon seurantaohjelma. Tutkimuksen molemmissa vaiheissa kerättiin tietoa psykoosilääkkeitä käyttävien lasten sosiaalisista ja lääketieteellisistä taustatekijöistä, lääkehoidon hyödyistä, haitoista ja seurannan käytännöistä. Lisäksi tutkimuspotilailta määritettiin iän ja sukupuolen mukainen painoindeksi (zBMI) ja kerättiin tiedot verenpaineesta, plasman triglyseridi- (TG) ja HDL-kolesteroliarvoista sekä paastoverensokeriarvoista. Tutkimuksen toisessa vaiheessa kerättiin lisäksi tieto potilaiden paastoinsuliiniarvoista ja laskettiin insuliiniresistenssin homeostaasimalli (HOMA-IR) sekä TG/HDL-suhde insuliiniresistenssin ja sydän- ja verisuonisairauksien riskin arvioimiseksi. Tutkimuksen molemmissa vaiheissa käytettiin samoja laboratorioviitearvoja, mutta jälkimmäisessä vaiheessa käytettiin koholla olevan paastoverensokerin raja-arvona viitearvon > 6,1 mmol/l lisäksi myös matalampaa viitearvoa > 5,6 mmol/l. Tutkimuksen kolmantena osana (osatyö IV) kuvattiin tapausselostuksena lapsuusiän pitkäkestoiseen psykoosilääkehoitoon liittynyt vakava neurologinen haittavaikutus.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 188 lasta, joiden keski-ikä oli tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa (n = 133, poikia 81%) 9,3 vuotta ja toisessa vaiheessa (n = 55, poikia 76%) 9,9 vuotta. Lääkehoidon seuranta-ajan mediaanikesto aineistoissa oli vastaavasti 20,4 kuukautta ja 9 kuukautta. Yleisimmin käytetyt psykoosilääkkeet olivat risperidoni, aripipratsoli ja ketiapiini, joiden lisäksi potilailla oli usein käytössä myös muita psykiatrisia lääkehoitoja. Yleisimmät diagnoosit olivat tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD) ja käytöshäiriö tai samanaikainen käytös- ja tunnehäiriö.

Potilaista vain 2–5%:lla oli psykoosidiagnoosi. Tavallisimmat syyt psykoosilääkehoidon aloittamiselle olivat aggressiivisuus tai käyttäytymisen ja tunne- elämän säätelyn häiriöt. Kaikkien tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden psykoosilääkehoito oli virallisten käyttöaiheiden ulkopuolista (off-label).

Lääkärit raportoivat psykoosilääkehoidon haittoina painonnousua 33%/38%:lla ja neurologisia haittoja 10%/7%:lla potilaista tutkimuksen ensimmäisessä/toisessa vaiheessa. Iän ja sukupuolen mukainen painoindeksi nousi 75%/64%:lla niistä potilaita, joilla oli riittävästi tietoa zBMI-arvojen vertailua varten. Ylipainoisten potilaiden määrä lisääntyi seurannan aikana. zBMI- ja TG- arvoissa havaittiin tilastollisesti merkitsevä nousu ja HDL-kolesteroliarvoissa vastaavasti lasku. Tutkimuksen toisessa vaiheessa havaittiin myös tilastollisesti merkitsevä nousu paastoverensokeri- ja insuliiniarvoissa. Metaboliaa kuvaavien laboratorioarvojen epäedullinen kehitys tuli usein esiin jo hoidon alkuvaiheessa, mutta vain pienellä osalla potilaista viitearvot ylittyivät seurannan aikana. Tutkimuksen toisen vaiheen seurannan aikana 21–29% potilaista kuitenkin ylitti matalamman paastoverensokerin raja-arvon. Myös HOMA-IR- ja TG/HDL-suhteen arvot nousivat seurannan aikana. HOMA-IR:ssä havaittu nousu oli selvempi ja ilmaantui aiemmin TG/HDL-suhteen nousuun verrattuna. HOMA-IR arvojen nousu ei ollut selitettävissä ainoastaan potilaiden iällä. Psykoosilääkehoidon seurantaohjelman käyttöönotto lisäsi metabolisten mittausten määrää sekä psykoosilääkehoidon aloitusvaiheessa että lääkehoidon seurannan aikana. Prospektiivisen tutkimuksen aikana myös toistettujen mittausten määrä lisääntyi ja näin ollen potilaiden metabolia-arvojen kehityksen seuranta mahdollistui paremmin.

Tutkimuksessa havaittiin, että psykoosilääkkeiden aiheuttamat metaboliset haitat ovat lapsilla yleisiä. Seurantaohjelman käyttöönotto tehosti psykoosilääkehoidon seurantaa ja auttoi haitallisten muutosten havaitsemisessa tutkimuksen aikana. Kliinisessä työssä psykoosilääkehoidon haitat saattavat kuitenkin edelleen jäädä havaitsematta ja varhaiseen tunnistamiseen tulisikin kiinnittää huomiota. Huolellinen kasvukäyriin tai zBMI-arvoihin perustuva painon seuranta, paastosokerin viitearvon ≥ 5,6 mmol/l käyttäminen ja HOMA-IR:n laskeminen voisivat edistää psykoosilääkehoidon mahdollisten metabolisten haittojen varhaista havaitsemista. Myös neurologisten haittojen tunnistamiseen tulisi kiinnittää huomiota kliinisessä työssä.

Lääkehoidon kohdeoireiden ja mahdollisten haittojen määrittäminen yhteistyössä lääkärin, lapsen ja huoltajan kanssa sekä elämäntapoihin liittyvä keskustelu tukevat turvallista lääkehoitoa. Lastenpsykiatrian ja lastentautien välinen yhteistyö on suositeltavaa. Psykoosilääkehoidon systemaattisen seurantaohjelman käyttöönotto voi lisätä lasten lääkehoidon turvallisuutta. Lääkehoidon seurannan toteuttaminen tulisi tehdä kliinisessä työssä mahdollisimman helpoksi ja seurantaa tulisi edistää organisaatiotasolla.

Second-generation antipsychotic medications (SGAs) are used in children and adolescents for multiple indications, and their use has emerged worldwide during the last decade. Since especially SGA-induced metabolic disturbances are common in children, prescribing and monitoring practices need to be systematic.

This study focused on the safety and monitoring practices of SGAs in child psychiatric patients under 13 years of age, and it was performed in two phases at Tampere University Hospital child psychiatric unit during the years 2013-2019. The first phase (Studies I and II) was a retrospective patient report-based study and the second a prospective study (Study III), where a systematic SGA-monitoring protocol was implemented. Sociodemographic and medical background factors and SGA- induced benefits, possible adverse effects and monitoring practices were recorded. The patients’ standardised body mass index adjusted for age and sex (zBMI) was calculated, and blood pressure, fasting plasma triglyceride (TG), high-density lipoprotein (HDL) and glucose (FPG) values were collected. Further, in the prospective study, fasting insulin values were recorded and homeostatic model assessments for insulin resistance (HOMA-IR) and TG/HDL ratio were calculated to assess the possible development of insulin resistance and increased cardiometabolic risk. Similar metabolic parameter cut points were used in both study samples, but in the prospective study also a lower FPG cut point (> 5.6 mmol/), indicating impaired fasting glucose, was used in addition to the > 6.1 mmol/l used in the retrospective study. The study was extended with a case report of a severe neurological adverse effect after long-term SGA treatment (Study IV).

Altogether 188 children participated in this study. In the retrospective study (n = 133), the mean age of the study patients was 9.3 years and 81% of the patients were boys. In the prospective study (n= 55), the respective numbers were 9.9 years and 76%. The median duration of follow-up was 20.4 months and 9 months, respectively. The most commonly prescribed SGAs were risperidone, aripiprazole, and quetiapine. Psychotropic polypharmacy was common. The most common diagnoses were ADHD or conduct or mixed conduct and emotional disorders. Diagnosis of psychotic illness was rare (2-5%). SGAs were often initiated for aggression and disturbances in behavioural and emotional regulation. All SGA prescriptions in the study patients were off-label. Weight gain was reported as an adverse effect in 33% and 38%, and neurological adverse effects in 10% and 7%, in the retrospective and prospective study, respectively. The zBMI increased in 75% of the retrospective study patients, and in 64% of the prospective study patients with sufficient information for comparisons. A significant zBMI increase was detected in both study samples, and the proportion of overweight patients increased during the follow-up. Further, a significant disadvantageous shift was seen in TG and HDL values in both study samples and in the FPG and insulin values of the prospective study patients. This disadvantageous metabolic shift emerged early during the treatment, but only a small proportion of the patients exceeded the chosen metabolic cut points. However, in the prospective study, the proportion of patients exceeding the lower FPG cut point was 21-29% and also, HOMA-IR and TG/HDL ratios increased during the follow-up. The increase in HOMA-IR appeared earlier and was more marked compared to the TG/HDL ratio. The HOMA-IR increase was not solely explainable with increasing age. The zBMI, blood pressure and all metabolic parameters were assessed at baseline more often in the prospective study. Further, the frequency of patients with sufficient information for examining metabolic trends was higher in the prospective study.

The findings of this study indicate that SGA-induced adverse effects are common in children. The implementation of the systematic monitoring protocol improved the monitoring and the detection of the disadvantageous effects during the study period. However, adversities may still remain undetected, or unreported, in clinical work, and more emphasis should be put on detecting early adverse tendencies. Careful weight monitoring with growth charts, or zBMI, using the cut point of ≥ 5.6 mmol/l in FPG, and the calculation of HOMA-IR could benefit the early detection of metabolic changes. Further, attention should be paid to the neurological adverse effects of SGAs. Open dialogue about the target symptoms, possible adverse effects and lifestyle habits between the patient, the caregiver and the physician is beneficial. Liaisons between paediatrics and child psychiatry should be encouraged.

The implementation of a systematic SGA monitoring protocol in child psychiatric units may increase SGA medication safety. Monitoring should be promoted and enabled at the organisational level and made as easy as possible to perform in clinical work.