Post-Bronchiolitis Lung Function : Long-term outcome after hospitalisation in early infancy

Abstract

Tausta: Bronkioliitti eli ilmatiehyttulehdus on viruksen aiheuttama alahengitystieinfektio lapsilla, mikä voi johtaa sairaalahoitoon erityisesti pienten lasten kohdalla. Sairaalahoitoisen bronkioliitin jälkeen keuhkojen toimintahäiriöitä on kuvattu sekä lapsilla, että aikuisilla. Respiratory syncytial viruksen eli RS-viruksen aiheuttama bronkioliitti näyttäisi liittyvän erityisesti palautumattomaan keuhkoputkien toiminnan häiriöön eli sellaiseen häiriöön, mikä ei palaudu normaaliksi bronkodilataattorilla (keuhkoputkia avaavalla lääkkeellä). Keuhkojen toiminta ei kuitenkaan ole poikkeava kaikilla bronkioliitin sairastaneista lapsista. Riskiryhmien tunnistaminen on tärkeää, jotta keuhkojen toiminnan heikentymistä voitaisiin ehkäistä ja lääkehoito sekä seuranta kohdistaa oikein.

Tavoitteet: Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoite oli tutkia lasten keuhkojen toimintaa 10-13 vuoden iässä varhaisessa imeväisiässä sairastetun bronkioliitin jälkeen. Tavoitteena oli vertailla tuloksia bronkioliittiryhmän ja iän sekä sukupuolen suhteen vakioidun kontrolliryhmän välillä, sekä arvioida ylipainon ja Tollin kaltaisia reseptoreita (TLR) koodaavien geenien yksittäisten emästen muutosten merkitystä keuhkojen toimintaan bronkioliitin sairastaneilla lapsilla. Tarkoituksena oli lisäksi tutkia riskitekijöitä palautumattoman keuhkojen toiminnan häiriön esiintymiseen bronkioliitin jälkeen.

Menetelmät: Alun perin tutkimukseen otettiin mukaan terveitä, täysiaikaisina syntyneitä lapsia, jotka joutuivat bronkioliitin vuoksi sairaalahoitoon alle kuuden kuukauden iässä. Bronkioliitin virusetiologia määritettiin nenänielun imulimanäytteistä ja RSV oli positiivinen suurimmalla osasta lapsia. Tutkimuskäynti 10-13 vuoden iässä sisälsi haastattelun sekä spirometriatutkimuksen ennen ja jälkeen bronkodilataation, ja tämän tutkimuksen suoritti 89 lasta 166 kutsutusta. Tutkimuskäynti oli kontrolloitu eli 108 iän ja sukupuolen perusteella vakioitua kontrollipotilasta kävi läpi saman tutkimusprotokollan. Aikaisemmin seurantatutkimuksessamme 103 bronkioliitin sairastaneen lapsen keuhkofunktio tutkittiin impulssioskillometrialla (IOS) 5-7 vuoden iässä. Sekä IOS-, että etriamittaukset olivat 62 lapselta.

Tulokset: Varhaislapsuudessa sairastettu bronkioliitti lisäsi uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) sekä sekuntikapasiteetin ja nopean vitaalikapasiteetin suhteen (FEV1/FVC) poikkeavuuksia 10-13 vuoden iässä. Bronkioliitin sairastaneilla lapsilla oli 2.4-kertainen riski saada poikkeava FEV1 tulos ennen bronkodilataatiota ja 4.4-kertainen riski saada poikkeava FEV1 tulos bronkodilataation jälkeen kontrollipotilaisiin verrattuna; tulos ei ollut riippuvainen tämänhetkisestä astmasta tai altistumisesta varhaislapsuudessa äidin tupakoinnille. Sitä vastoin FEV1/FVC ei eronnut ryhmien välillä, kun samat sekoittavat tekijät huomioitiin. FEV1 poikkeavuuksia esiintyi erityisesti RSV positiivisen bronkioliitin jälkeen.

Bronkioliittiryhmässä FEV1/FVC arvot olivat matalampia ylipainoisilla kuin normaalipainoisilla lapsilla, ja tulos oli samanlainen luokiteltuina ja jatkuvina muuttujina. TLR10 rs4129009 geenivariaatio liittyi parempiin FEV1/FVC arvoihin ennen ja jälkeen bronkodilataation. Löydös pysyi samana TLR10/TLR1 ja TLR10/TLR2 kombinaatioissa. Palautumaton keuhkojen toiminnan häiriö oli yleisempi niillä lapsilla, jotka olivat saaneet astmadiagnoosin jo ennen yhden vuoden ikää. Esikouluiässä mitatun IOS tutkimuksen huonompi tulos ennusti palautumattoman keuhkojen toiminnan häiriön esiintymistä 10-13 vuoden iässä.

Yhteenveto: Varhaisessa imeväisiässä sairastettu sairaalahoitoinen bronkioliitti lisäsi riskiä keuhkojen toiminnan häiriöille varhaisessa nuoruusiässä. Palautumattomia keuhkofunktion toiminnan häiriöitä esiintyi bronkioliitin sairastaneilla lapsilla jo 10- 13 vuoden iässä. FEV1/FVC oli matalampi ylipainoisilla kuin normaalipainoisilla bronkioliitin sairastaneilla lapsilla. Sitä vastoin TLR10 geenivariaatio liittyi parempiin bronkioliitin jälkeisiin FEV1/FVC arvoihin. Lapsilla, jotka olivat saaneet astmadiagnoosin jo ensimmäisenä elinvuotenaan, oli kohonnut riski palautumattomille keuhkofunktiomuutoksille. Esikouluiässä mitatun IOS tutkimuksen tulos ennusti palautumattoman keuhkojen toiminnan häiriön esiintymistä 10-13-vuotiaana.

Background: Bronchiolitis, a lower respiratory tract infection (LRTI) caused by different viruses, is a common reason for hospitalisation in early childhood. Hospitalisation for bronchiolitis increases the risk for lung function abnormalities at school age, in adolescence and in adulthood. Respiratory syncytial virus (RSV) has been associated especially to irreversible changes in spirometry. However, children who have suffered from severe bronchiolitis in infancy form a heterogeneous group and lung function reduction does not concern all of them. Thus, identifying those who are at high risk would help to focus preventive and therapeutic measures.

Aims: The aim of this thesis was to evaluate baseline and post-bronchodilator (post- bd) lung function at the age of 10-13 years in children hospitalised for bronchiolitis in early infancy. Lung function was compared between former bronchiolitis patients and age- and sex-matched controls. Post-bronchiolitis lung function was investigated in relation to weight status and polymorphisms in Toll-like receptors (TLR) encoding genes. Early-life and preschool-age risk factors were studied in relation to irreversible airway obstruction, assessed by reduced post-bd FEV1 or post-bd FEV1/FVC.

Methods: Originally, healthy, term infants, who were hospitalised for bronchiolitis at the age of less than six months were enrolled. Viral aetiology was studied in nasopharyngeal aspirates, and RSV was the predominant causative virus. At the age of 10-13 years, 89 children (cases) of those 166 invited attended a clinical examination with interview and baseline and post-bd spirometry. The follow-up study at the age of 10-13 years included age- and sex-matched controls, 108 of whom performed spirometry. Lung function was measured previously at the age of 5-7 years with impulse oscillometry (IOS) in 103 cases, and measurements at both ages were available from 62 cases.

Results: Bronchiolitis in early infancy showed an association with decreased forced expiratory volume in one second (FEV1) and FEV1/forced vital capacity (FVC) at 3 years. In analyses adjusted for current asthma and maternal smoking in infancy, bronchiolitis was associated with a 2.4-fold risk of baseline FEV1 reduction and a 4.4-fold risk of post-bd FEV1 reduction, but the significance of association between bronchiolitis and FEV1/FVC reduction was lost. The risk of baseline and post-bd FEV1 reductions remained significant in cases with RSV positive bronchiolitis, but not in those with RSV negative bronchiolitis.

Among the bronchiolitis group, overweight children showed lower baseline and post-bd FEV1/FVC values as continuous and categorised variables compared to normal weight children. Variant genotype of TLR10 rs4129009 was associated with better baseline and post-bd FEV1/FVC after bronchiolitis, and the result was similar when TLR10 was analysed either separately or combined with TLR1 or TLR2. Irreversible airway obstruction after bronchiolitis was associated with physician- diagnosed asthma at less than 12 months of age. Worse results in IOS at preschool age predicted irreversible airway obstruction at 10-13 years of age.

Conclusions: The present study demonstrated an association between hospitalisation for bronchiolitis in infancy and lung function reduction in early adolescence. Reductions in post-bd FEV1 and FEV1/FVC suggesting irreversible changes were present as early as at 10-13 years of age. Among the bronchiolitis group, overweight predicted lower FEV1/FVC values; in contrast, the variant TLR10 rs4129009 genotype was associated with higher FEV1/FVC. Children with asthma diagnosis as early as before the age of 12 months and children with worse results in IOS at preschool age seem to be at greater risk to have irreversible changes in lung function after bronchiolitis.